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慢性活动性EBV感染致肝损害例1例

作者:北京大学人民医院北京大学肝病研究所 谢艳迪 饶慧瑛 魏来 来源:中国医学论坛报 日期:2015-06-25
导读

         患者男性,36岁,主因“发现肝功能异常8年,发热10余天”于2013年11月22日入院。

关键字:   | EBV | 感染 |  | 肝损害 |  

        病例介绍

        患者男性,36岁,主因“发现肝功能异常8年,发热10余天”于2013年11月22日入院。

        现病史 患者8年前体检时发现转氨酶轻度升高[丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)在40~50 U/L],后定期监测ALT、AST逐年升高。3年前因转氨酶升高伴γ-谷氨酰转肽酶(GGT)、碱性磷酸酶(ALP)升高,就诊于北京协和医院,查生化示ALT128 U/L、AST9 7U/L、ALP233 U/L、GGT167 U/L,自身抗体正常,IgG轻度升高,病因未明,予保肝、利胆治疗后好转。1年半余前因乏力、纳差就诊于北京友谊医院,查生化:ALT666 U/L、ALT319 U/L、GGT658 U/L、ALP740 U/L,EBVDNA4.3×106copies/ml,伴全身浅表淋巴结肿大,行腹股沟淋巴结活检未见异常(图1)。予更昔洛韦抗病毒治疗1月后EBVDNA转阴,转氨酶、GGT、ALP下降,但未达正常。近1年余来,多次肝穿病理诊断“非嗜肝病毒性肝炎”可能、“自身免疫性肝病”可能,予熊去氧胆酸治疗肝功能无明显好转;多次查EBVDNA阳性,予更昔洛韦抗病毒治疗后EBVDNA转阴,转氨酶、GGT、ALP随之下降但仍高于正常。外院辅助检查:腹部CT(2012年8月8日):①肝脏及脾脏增大,门静脉及脾静脉增宽;②肝右叶钙化灶;③腹腔多发淋巴结,部分略增大,性质待定;腹部B超(2013年11月20日):肝脾明显增大;骨穿(2013年11月20日):三系减低,结合临床可能与病毒感染有关。10余天前患者出现发热,体温最高至39.4℃,伴乏力、巩膜黄染、尿色加深,无腹痛、腹泻、咳嗽、咳痰,无陶土样便。4天前就诊于地坛医院,查生化:ALT310 U/L、AST481 U/L、ALP536 U/L、GGT277 U/L、总胆红素(TBIL)55.2 μmol/L、直接胆红素(DBIL)45.7 μmol/L,血常规:白细胞(WBC)2.62×109/L、血红蛋白(HB)115 g/L、血小板(PLT)46×109/L,EBVDNA1.88×106copies/ml,血清铁蛋白>2000 IU/ml,纤维蛋白原104 mg/dl,腹部超声示肝脾明显大,予非类固醇类抗炎药(NSAID)类药物及物理降温无效,现为求进一步诊治再次收入我科。

图1 腹股沟淋巴结活检病理未见肿瘤成分(2012年9月26日)

        既往史 30年前患“甲型肝炎”,经治疗好转。20年前患胆囊炎,药物治疗后好转,未再发作,1年余前核磁共振胆管胰腺造影术(MRCP)发现胆囊结石。饮酒史10年,每周饮酒1~2次,50~100 g/次,折合酒精量约为11 g/天,已戒酒8年。无中药及保健品服用史。

        查体 体温38.6℃,脉搏100次/分,呼吸16次/分,血压110/70 mmHg。皮肤黏膜及巩膜黄染,头颈部浅表淋巴结未及肿大,双肺呼吸音清,未闻及干湿音。心率90次/分,心律齐,未闻及杂音。腹平坦,腹壁软,无压痛、反跳痛。肝上界位于第五肋间,肝下界位于肋下6 cm,剑下3 cm,质韧,无触痛。脾脏位于肋下6 cm,水平达正中线,质韧,无触痛。移动性浊音阴性,肠鸣音正常。双下肢无水肿。

        入院分析

        反复肝功能异常的原因

        慢性活动性EB病毒患者中年男性,发现肝功能异常8年,病程中多次EBVDNA阳性,病毒载量增高时转氨酶、GGT、ALP升高明显,EBV阴性后转氨酶、转肽酶有所下降,1年余前外院肝穿病理提示非嗜肝病毒性肝炎。考虑慢性EB病毒感染导致肝损害可能性大。此次入院有发热,伴三系减低,转氨酶、转肽酶明显升高,肝脾进行性增大,EBVDNA阳性,考虑慢性活动性EB病毒感染可能性大。

        自身免疫性肝炎患者病程中反复转氨酶升高,曾有IgG轻度升高,肝穿提示自身免疫性肝病可能,考虑自身免疫性肝炎不能除外,但多次查自身抗体阴性、IgG无升高,肝穿病理未见界面炎等典型表现,综合进行自身免疫性肝炎评分不能诊断。

        原发性胆汁性肝硬化患者中年男性,慢性病程,ALP和GGT升高,不除外原发性胆汁性肝硬化的可能性,但多次查AMA阴性,肝穿病理未见典型胆管损害,故诊断不成立。

        慢性病毒性肝炎患者慢性病程,发现转氨酶升高8年,伴GGT、ALP升高3年,但多次行病毒学检查均为乙肝病毒表面抗原(HBsAg)阴性,抗-HCV阴性,故考虑慢性病毒性肝炎可能性不大。

        酒精性肝病患者既往饮酒史10年,但8年前发现肝功能异常后即开始戒酒,近8年仍有反复肝功能异常,故考虑酒精性肝病可能性不大。

        放射性物质放射性物质、、毒物毒物、、药物所致肝损害该患者否认放射性物质及毒物接触史,无可疑药物服用史,故不考虑该病因。

        发热、三系减低、肝脾大的原因

        噬血细胞综合征患者发热、三系减低、纤维蛋白原降低、铁蛋白升高、肝功能异常、肝脾大,考虑噬血细胞综合征诊断可能性大。入院后进一步行骨穿检查,寻找嗜血细胞,完善游离CD25及自然杀伤(NK)细胞活性进一步明确诊断。

        患者病程中反复出现EBVDNA阳性,考虑EBV感染导致噬血细胞综合征可能性较大。入院后进一步完善检查,鉴别细菌感染、自身免疫及肿瘤等其他可能导致噬血细胞综合征的病因。

        淋巴瘤患者反复EB病毒感染,多发浅表淋巴结肿大,现出现发热、三系减低、肝脾大,需考虑淋巴瘤可能,目前外院骨穿未提示,入院后再次复查骨穿,必要时行肝穿、脾穿、PET-CT协助诊断。

        白血病患者发热、三系减低伴脾大,需考虑白血病可能,但外院骨穿未提示,入院后完善血涂片、行骨穿协助诊断。

        恶性组织细胞病患者无皮肤及骨骼损害,外周血及骨穿未见异型细胞,考虑恶性组织细胞病可能性不大。

        入院后进一步检查

表 入院后部分化验结果(2013年11月23日-12月23日)

        降钙素原(PCT)<0.1ng/ml(正常值:<0.1ng/ml);C反应蛋白(CRP)5 mg/L(正常值:<8 mg/L)。

        多次血培养:需氧、厌氧均阴性;真菌-D葡聚糖检测:23.60 pg/ml(正常值:<60 pg/ml)。

        肺炎支原体抗体、嗜肺军团菌抗体、肺炎衣原体抗体:阴性。

        巨细胞病毒(CMV)DNA<1×103copies/ml。

        自身抗体谱:阴性。HBsAg、抗-HCV:阴性。其他化验检查结果见表。

        腹部CT(图2):肝脏及脾脏均较前明显增大,相邻脏器受压。脾下极新发低密度结节,请结合临床复查。PET-CT:脾脏多发脱氧葡萄糖(FDG)代谢增高灶,考虑淋巴瘤可能,建议必要时行组织病理学检查。肝脾增大,脾脏及富含骨髓区域骨FDG代谢弥漫增高,符合噬血细胞综合征表现。

图2 腹部CT提示肝脏及脾脏明显增大(2013年12月18日)

        肝穿病理(图3):(肝)穿刺活检标本:小块肝组织,肝窦内可见个别小淋巴样细胞浸润,免疫组化染色结果:该细胞成分CD2(+),CD3(+),CD20(-),CD4(-),CD8(+),CD43(+),CD56(+),GramB(+),TIA(+),Ki-67(5%+),符合NK/T细胞浸润肝窦,结合临床病史,可能与EBV感染相关,由于细胞成分太少,目前不足以诊断肿瘤。骨穿形态:骨髓增生活跃,可见嗜血现象(图4)。骨穿病理:考虑为EB病毒感染相关的NK/T细胞增生,不除外早期NK细胞白血病的可能性。

图3 肝脏穿刺病理提示可能与EBV感染相关(2013年12月4日)

图4 骨髓像可见嗜血现象(2013年11月26日)

        诊疗经过

        患者发热、三系减低,肝功能异常、肝脾大、EBVDNA阳性、血清铁蛋白升高、甘油三酯升高。先后两次骨穿可见分类不明细胞,流式可见单克隆T细胞,病理提示骨髓增生活跃,未提示淋巴瘤。PET-CT及肝穿病理均未提示淋巴瘤诊断。综合考虑慢性活动性EBV感染、噬血细胞综合征诊断明确。

        给予患者依托泊苷150 mg、100 mg隔日静点(共600 mg),甲泼尼龙琥珀酸钠80mg,qd静点,丙种球蛋白10 g,qd静点,更昔洛韦300 mg,q12h静点针对EBV感染及噬血细胞综合征治疗;给予埃索美拉唑抑酸预防消化道出血,复方甘草酸苷、多烯磷脂酰胆碱、还原型谷胱甘肽钠保护肝细胞,血浆及纤维蛋白原纠正凝血预防弥散性血管内凝血(DIC)。

        患者体温降至正常,肝脾逐渐缩小,EBVDNA降至1.05×104copies/ml,纤维蛋白原最高升至194 mg/dl,但白细胞及中性粒细胞逐渐下降,白细胞最低至0.5×109/L,中性粒细胞低至0.13×109/L。

        停用依托泊苷及更昔洛韦,给予利妥昔单抗600 mg每周(共用1200 mg),甲泼尼龙琥珀酸钠减量为40 mg,qd静点,后减量至甲泼尼龙片24 mg口服。

        12月15日患者再次出现发热,体温最高至40℃,肝脾逐渐增大,甘油三酯再次升高,转氨酶显著升高,纤维蛋白原降低,血清铁蛋白升高,EBVDNA升高至3.34×106copies/ml,考虑继发细菌感染不除外,先后予盐酸头孢吡肟、亚胺培南西司他丁钠、哌拉西林钠他唑巴坦钠抗感染治疗。再次行骨穿结果同前,考虑噬血细胞综合征进展可能性大。

        继续利妥昔单抗600 mg每周,同时激素加量至甲泼尼龙琥珀酸钠160 mg,q12h静点。12月20日患者出现呼吸急促、烦躁,生化提示转氨酶、GGT、LDH、TBIL较前升高,肌酐321 μmol/L,血钾升高至6.26 mmol/L,血气分析示PH7.27,考虑多器官功能障碍综合征(MODS)、急性肾衰竭、急性肝衰竭,转入重症监护病房(ICU)。

        入ICU后给予患者持续心电监测,床旁连续静静脉血液滤过(CVVH)、抗感染、抑酸、保肝、补充血浆等对症支持处理。患者于12月23日夜间突然出现血压下降,心率增快,脉搏氧饱和度下降,经补液扩容等积极支持对症处理,患者出现血流动力血不稳定,多器官功能衰竭,最终呼吸心跳骤停,经抢救无效,宣布临床死亡。

        讨论

        EB病毒(EBV)是一种嗜人类淋巴细胞的疱疹病毒,人群感染率在90%以上。EBV感染可引起传染性单核细胞增多症、急慢性肝炎、上呼吸道感染、支气管哮喘、肺炎、过敏性紫癜、特发性血小板减少性紫癜、病毒性心肌炎、病毒性脑炎等多种疾病,临床表现多样。大部分原发EBV感染无临床症状,部分青少年表现为急性病程,极少部分患者表现为慢性或复发性病程,伴有血清中EBV相关抗体或EBVDNA异常,称为慢性活动性EBV感染(CAEBV)。

        2005年冈野(Okano)等提出的CAEBV诊断标准:①持续性或复发性传染性单核细胞增多症样症状,包括发热、淋巴结肿大、肝脾肿大,同时又伴发其他系统并发症;②异常的抗EBV抗体,包括抗VCA和EA抗体升高,VCAIgG≥1:640,EAIgG≥1:160,VCAIgA(+),EAIgA(+),检测受累组织(包括外周血)中EBVDNA拷贝数增高;③慢性病程不能用其他疾病所解释。诊断需全部满足以上3条标准。

        本例患者反复肝功能异常,多次检测EBVDNA拷贝数增高,且转氨酶、转肽酶升高与EBVDNA拷贝数增高存在相关性,排除其他病因后考虑CAEBV诊断较为明确。CAEBV感染易引起嗜血细胞淋巴组织细胞增多症(HLH)。其特征性表现是骨髓或淋巴组织/器官中出现异常增多的组织细胞,且有吞噬自身血细胞现象,进而引起全血细胞减少及多脏器浸润。

        国际组织细胞学会2004年修订的HLH诊断标准为:①发热持续大于7d,体温大于38.5℃;②脾大(肋下大于3cm);③血细胞减少(累及外周血2系或3系),HB<90g/L,PLT<100×109/L,中性粒细胞<1×109/L,且非骨髓造血功能减低;④高甘油三酯血症和(或)低纤维蛋白原血症:甘油三酯>3mmol/L或高于同年龄的3个标准差,纤维蛋白原<1.5g/L或低于同年龄的3个标准差;⑤在骨髓、脾脏或淋巴结里找到嗜血细胞;⑥NK细胞活性降低或缺如;⑦铁蛋白>500μg/L;⑧CD25(可溶性白细胞介素-2受体)升高。符合以上8条指标中的5条指标可诊断HLH。

        本例患者发热、三系减低、肝脾大、甘油三酯升高、纤维蛋白原降低、血清铁蛋白升高,而且骨髓造血组织中发现嗜血细胞,符合HLH诊断。HLH发生的常见原因包括遗传性、感染、免疫及肿瘤。本例患者青年发病,无HLH家族史,故不考虑遗传性因素。

        入院后血常规、CRP、PCT未提示细菌感染,不考虑细菌感染。无免疫缺陷基础,多次查自身抗体未见异常,不考虑免疫原因。淋巴瘤为最常见的导致HLH肿瘤性病因,完善腹部CT、PET-CT、肝穿、骨穿等检查后均不提示淋巴瘤诊断。而患者存在慢性活动性EBV感染,除外其他病因后考虑为EBV感染相关的HLH(EBV-HLH)。

        CAEBV及EBV-HLH的发病机制目前尚不明确,有研究认为EBV感染T淋巴细胞及NK细胞,引起淋巴细胞克隆性增殖,选择性上调肿瘤坏死因子(TNF)、干扰素(IFN)γ细胞因子的表达,刺激组织细胞及巨噬细胞,导致大量活化的T细胞及组织细胞在各器官大量聚集,细胞因子风暴导致各组织器官的损伤,轻型表现为全身炎症反应综合征,重型即为HLH。

        CAEBV和EBV-HLH目前无规范的治疗方案。HLH-2004方案是EBV-HLH最有效的治疗方案,以糖皮质激素、依托泊苷联合环孢素诱导治疗,抑制或清除被EBV感染的大量增殖的T/NK细胞和活化的巨噬细胞。糖皮质激素可抑制炎症因子的产生,抑制巨噬细胞的吞噬,是控制病情进展的关键措施;依托泊苷可抑制EBV核心抗原决定簇的合成,具有抗EBV的作用,环孢素可抑制免疫系统,使T淋巴细胞产生淋巴因子减少。

        HLH-2004治疗方案可降低患者早期死亡率,延长患者生存时间。利妥昔单抗、血浆置换、造血干细胞移植治疗的疗效也在观察中。目前无有效药物清除EBV是本病预后差的关键因素。抗病毒药物阿昔洛韦、更昔洛韦仅能一过性的降低体内EBV水平,停药后EBV水平多会再次升高。

        这提示我们需要加强治疗清除EBV感染的T或NK细胞。输注自体EBV特异性CTL细胞、造血干细胞移植可能是治疗EBV-HLH更有效的手段。

        本例患者病程初期表现为CAEBV,反复EBVDNA拷贝数增高,每次给予更昔洛韦静点后EBVDNA可转阴,但停药后一段时间再次出现EBVDNA拷贝数增高,随之伴有转氨酶、转肽酶升高。随着病程延长,病情反复,肝损害逐渐加重。此次因继发HLH入院,初期给予糖皮质激素、依托泊苷后体温正常、肝脾缩小、血细胞及纤维蛋白原上升,考虑治疗有效,但停用依托泊苷、糖皮质激素减量过程中再次出现病情急转直下,最终治疗无效而死亡。

        EBV感染多为急性、自限性过程,慢性活动性EBV感染较少见,而其临床表现复杂多样,临床医师若对其认识不足,极易造成漏诊误诊。由于CAEBV早期规范化治疗可大大降低早期死亡率,因此在临床工作中对于肝功能异常的患者,要考虑到EBV感染可能,尤其反复肝功能异常的患者,要考虑到CAEBV,早期完善检查,早期诊断及治疗。而一旦CAEBV进展至HLH后,疾病更加凶险,治疗难度增加,患者死亡率提高,临床上应引起足够的重视。

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