研究背景

        克罗恩病(CD)是一种累及全消化道的慢性炎症性肠病，以肠道菌群失调为核心病理特征之一。长期以来，学界已认识到肠道炎症伴随肠上皮源性蛋白向肠腔渗漏这一现象，但这些渗漏蛋白如何具体影响肠道菌群组成进而驱动菌群失调的机制始终未明。FABP2作为小肠上皮细胞中高度表达的胞质蛋白，主要介导长链脂肪酸的摄取与转运，在肠上皮损伤时可释放至肠腔及血液循环，是反映肠道屏障损伤的候选生物标志物。

        2025年6月，Gut杂志发表了一篇题为“Enterococcus faecalis hijacks FABP2 to activate quorum-sensing signals and aggravate Crohn's disease by inducing gut dysbiosis”的文章，该研究系统阐明了宿主来源的FABP2被肠道共生菌粪肠球菌“劫持”后，作为类信息素分子激活细菌群体感应信号通路，从而驱动肠道菌群失调并加剧CD病理进程的全新机制。

        研究方法

        本研究是一项整合临床样本分析、多组学筛选与动物模型功能验证的综合性机制研究，旨在阐明FABP2在CD宿主-菌群互作中的分子机制，并探索靶向FABP2-EF3041轴的干预策略。研究团队首先收集CD患者的血浆、粪便及小肠组织样本，采用ELISA、免疫印迹法和免疫荧光染色检测FABP2表达水平。随后构建两类小鼠肠炎模型：一是C57BL/6小鼠饮用含DSS饮水诱导急性肠炎，分组给予重组FABP2蛋白或对照蛋白灌胃，同时对比Fabp2基因敲除与野生型小鼠的病情差异;二是IL-10敲除小鼠自发性慢性肠炎模型，每3天灌胃FABP2蛋白或PBS对照，持续15天。为验证粪肠球菌的核心作用，研究在抗生素清除后分别移植野生型粪肠球菌(10⁸ CFU/只)或EF3041基因敲除突变株。此外，研究还采用α-FABP2中和抗体(每2天腹腔注射100 μg)评估靶向阻断的疗效。机制层面，通过细菌下拉实验联合质谱筛选FABP2的细菌结合蛋白，结合RNA测序、RT-qPCR及扫描电镜、透射电镜等技术，系统解析EF3041介导的群体感应激活通路。

        研究结果

        ▌FABP2在CD患者及肠炎模型中显著升高

        研究首先证实，CD患者血浆和粪便中FABP2水平较健康对照显著升高(P<0.0001)，且小肠炎症区组织的FABP2表达高于非炎症区。在DSS诱导的急性肠炎小鼠中，粪便FABP2水平随病程呈动态变化：DSS处理初期即开始积累，中期有所下降，后期再次升至最高水平。这一动态模式提示FABP2的释放与肠上皮损伤程度密切相关，且其肠腔浓度变化可能直接影响菌群组成(图1)。

        注：(A-C)DSS处理后Fabp2野生型与敲除小鼠的体重、结肠长度及代表性图像;(D-E)CD患者小肠炎症区与非炎症区FABP2表达;(F-G)CD患者血浆和粪便FABP2水平;(H)结肠FABP2表达动态变化;(I-J)DSS处理期间粪便FABP2与菌群结合比例及浓度动态检测。

图1FABP2在克罗恩病患者及肠炎小鼠中高表达

        ▌FABP2加重肠道炎症并驱动菌群失调

        外源性补充FABP2显著加剧DSS小鼠的病情：体重下降更为显著，结肠长度缩短(P<0.01)，肠镜评分升高，结肠及血液中促炎细胞因子(IL-6、IL-1β、IFN-γ、IL-17F、IL-17A)水平明显上调。16S rDNA测序显示，FABP2干预导致小肠和结肠的菌群在门水平和属水平均发生显著重塑，主要表现为肠杆菌科和肠球菌属的异常扩增，其中小肠的菌群改变最为突出。值得注意的是，在DSS处理早期、尚未出现明显组织损伤时，FABP2预处理即可诱导以肠球菌为主的菌群失调，表明FABP2能够独立于炎症直接破坏微生物稳态。

        体外实验进一步证实，FABP2以剂量依赖方式直接刺激多种肠道共生菌的增殖，其中对粪肠球菌的促进作用最为显著。流式细胞术显示，FABP2与粪肠球菌表面具有强亲和力，且体内BrdU掺入实验证实FABP2可主动促进细菌增殖。

        ▌EF3041介导的“劫持”机制与群体感应激活

        研究通过免疫沉淀联合质谱鉴定出EF3041为FABP2的主要细菌受体。在M9最小培养基中，EF3041缺失突变株完全丧失对FABP2的生长响应，基因回补可恢复该表型(P<0.0001)。扫描电镜显示野生型菌株在FABP2存在下形成大菌落，而缺失株无此现象;透射电镜证实FABP2可减少野生型菌株的膜囊泡化，该效应在缺失株中消失。GC/HPLC-MS分析表明，胞内脂肪酸谱在各组间无显著差异，说明促生长效应独立于FABP2的经典脂肪酸转运功能。RNA-seq显示，FABP2显著上调野生型菌株中ABC转运蛋白基因及群体感应关键基因(codY、cylL、cylM、fsrB、gelE)，上述诱导效应在EF3041缺失株中完全消失，RT-qPCR进一步证实gelE呈FsrB依赖性诱导(图2)。

图2采用FABP2介导免疫沉淀联合质谱筛选粪肠球菌表面FABP2结合蛋白

        ▌靶向FABP2-EF3041轴可缓解肠炎症状

        研究采用两种互补策略验证干预价值。在DSS模型和IL-10敲除模型中，移植EF3041缺失突变株较野生型菌株显著减轻体重下降、结肠缩短(P<0.05至P<0.0001)及炎症因子表达，且肠道粪肠球菌丰度显著降低，粪便FABP2水平组间无差异，证实症状改善源于细菌增殖能力受损。同时，α-FABP2抗体治疗在两种模型中均显著保护小鼠：体重下降减轻，结肠长度维持，肠镜评分改善，组织病理损伤减轻，炎症因子水平降低，宏基因组测序显示粪肠球菌丰度显著下降，菌群趋向正常化。

        总结

        本研究揭示了宿主来源的FABP2可被肠道共生菌粪肠球菌“劫持”，通过其表面信息素结合蛋白EF3041激活群体感应信号通路，进而驱动肠道菌群失调并加剧克罗恩病病理进程，建立了“炎症→蛋白渗漏→菌群互作→再炎症”的恶性循环模型;相较于既往聚焦细菌代谢产物单向调控宿主的研究，本文开创性地阐明了宿主蛋白作为“类信息素”被细菌利用的双向互作新机制，将FABP2从传统认知中的脂质转运蛋白/损伤标志物重新定义为肠道微生态调控分子，并为临床提供了两条清晰的转化路径，基于FABP2中和抗体的靶向阻断策略与基于EF3041基因工程菌株的活体生物治疗策略，有望突破现有广谱抗生素破坏共生菌群的局限，实现窄谱精准干预。

        参考文献

        SUN Y, HUANG X, ZHANG Y,et al. Enterococcus faecalis hijacks FABP2 to activate quorum-sensing signals and aggravate Crohn's disease by inducing gut dysbiosis[J]. Gut,2025;74(12):1962-1976.DOI:10.1136/gutjnl-2024-334604.

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(文章中部分图片由AI生成)