炎症性肠病(IBD)是一类以慢性、复发性肠道炎症为特征的疾病，主要包括克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)。克罗恩病可累及消化道任何部位，以末端回肠和结肠最为常见，临床表现为腹痛、腹泻、体重下降及肠梗阻等，严重影响患者生活质量。目前治疗主要依赖免疫抑制剂、糖皮质激素和生物制剂，但这些药物存在显著副作用、高昂费用以及部分患者无法维持缓解的局限性。

        近年来，肠道菌群在宿主免疫调节中的核心作用日益受到重视。肠道屏障破坏允许肠腔抗原和微生物易位，驱动免疫激活和慢性炎症持续存在，因此调节肠道微生态成为极具前景的研究方向。益生菌作为能够对宿主健康产生有益作用的活性微生物，其在炎症性肠病防治中的潜力引发广泛关注。

        肠道菌群失调与克罗恩病

        克罗恩病发病涉及宿主遗传易感性、免疫系统失调及环境因素的复杂交互。全基因组关联研究已识别出超过200个相关易感基因位点，但遗传因素仅能解释约20%的疾病风险。工业化生活方式、西式饮食、抗生素使用等因素与炎症性肠病发病率全球性上升密切相关。

        在这些环境因素中，肠道菌群失调被认为是连接环境与宿主免疫应答的关键桥梁。健康肠道中厚壁菌门和拟杆菌门占据主导，而克罗恩病患者中菌群多样性显著降低、拟杆菌门减少、变形菌门等潜在致病菌过度增殖。这种失衡不仅削弱定植抵抗能力，还导致具有抗炎作用的短链脂肪酸产生减少，进一步损害结肠上皮细胞的能量供应和屏障完整性。

        肠道通透性增高是克罗恩病早期且持续存在的病理特征。紧密连接蛋白表达下调导致上皮细胞间隙增大，细菌产物如脂多糖(LPS)穿透黏膜屏障进入固有层，激活Toll样受体尤其是TLR4/NF-κB信号通路，触发级联式促炎反应。这一恶性循环在于：炎症加剧上皮损伤和屏障破坏，更多抗原易位激活更强免疫应答，持续免疫激活又导致菌群进一步恶化，形成"炎症-屏障破坏-菌群失调-更严重的炎症"的负向螺旋。恢复肠道屏障完整性、降低通透性、抑制过度免疫激活，成为打破这一恶性循环的关键靶点。

        乳杆菌的功能验证

        Singh等人(2026年)的研究具有独特起点：所用植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)直接从克罗恩病患者粪便中分离。该团队先前发现，患者粪便髓过氧化物酶(fMPO，反映肠道中性粒细胞浸润的可靠标志物)浓度与乳酸菌丰度呈显著负相关，提示能在炎症环境中存活的乳酸菌可能具有特殊抗炎能力。

        研究采用SAMP1/YitFc小鼠模型，设计三个互补实验：急性结肠炎模型(DSS诱导，评估严重程度控制)、缓解维持模型(地塞米松诱导后停药，评估复发预防)、疾病预防模型(4周龄早期干预，评估疾病发生延缓)。植物乳杆菌剂量为每日1×10⁶ CFU，对照组给予等量无菌PBS。

        ▌显著减轻炎症严重程度

        植物乳杆菌预处理显示全面保护作用。体重保留率方面，益生菌组为基线的99.8±2.8%，对照组仅87.8±1.5%(P=0.006)。结肠长度益生菌组7.5±0.8 cm，显著长于对照组5.3±0.7 cm(P<0.01)。

        肠道屏障功能通过血浆FITC-葡聚糖浓度评估。DSS处理后对照组通透性显著升高(log₂荧光强度21.8±1.0)，益生菌组升高幅度明显较小(18.4±1.0，P=0.004)，表明植物乳杆菌有效保护紧密连接结构和上皮完整性。粪便MPO活性在DSS处理前即呈现降低趋势，第2周(4.3±1.1 vs 5.9±0.7，P=0.01)、第3周(P=0.002)、第4周(P=0.008)及处理后第5周(4.5±1.4 vs 7.1±0.6，P=0.004)均显著低于对照组。

        结肠镜检查评分益生菌组3.1±0.8，显著低于对照组5.3±1.2(P=0.02)，镜下可见对照组黏膜弥漫性充血、溃疡形成，益生菌组黏膜损伤明显减轻(图1)。值得注意的是，组织学评分无显著差异(10.3±2.6 vs 9.6±2.3，P=0.65)，这可能因为肠道通透性和fMPO反映早期功能性改变，而组织学评估慢性炎症细胞浸润等持久病理改变，后者对治疗响应通常滞后。

        注：(A)体重变化百分比;(B)结肠长度;(C)组织学评分无显著差异;(D-E)DSS处理后肠道通透性;(F-K)第2周起粪便MPO活性;(L)结肠镜评分均显著改善。

图1 植物乳杆菌减轻SAMP小鼠急性DSS结肠炎

        ▌延长缓解期并降低复发严重程度

        该模型模拟糖皮质激素诱导缓解后的复发预防。结果显示，益生菌组6周内体重持续增加，终点达基线111.1±2.1%，对照组逐渐降至96.1±6.2%(P=0.004)。肠道通透性在实验终点显著低于对照组(18.1±1.2 vs 20.0±1.3，P=0.02)。

        fMPO动态变化从第5周开始显著低于对照组(4.2±0.3 vs 6.8±0.4，P=0.004)，并持续至第6周和第7周(均P=0.004)。组织病理学回肠炎症评分益生菌组6.0±2.1，显著低于对照组9.6±2.0(P=0.03)。三维立体显微镜异常黏膜比例益生菌组4.3±3.2%，显著低于对照组10.3±4.1%(P=0.04)，对照组回肠黏膜弥漫性粗糙、多发溃疡，益生菌组黏膜表面相对光滑(图2)。

        注：(A)体重变化百分比;(B-D)实验终点肠道通透性;(E-L)第5周起粪便MPO活性;(M)回肠组织学评分;(N)三维立体显微镜异常黏膜比例均显著改善。

图2 植物乳杆菌延长SAMP小鼠地塞米松诱导缓解后的缓解期

        这一结果具有重要临床启示：对于依赖糖皮质激素诱导缓解的患者，缓解期持续补充特定乳酸菌可能延长缓解持续时间、降低复发频率和严重程度，从而减少糖皮质激素累积用量和相关不良反应。

        ▌早期干预改变疾病自然病程

        4周龄尚未发生回肠炎的SAMP小鼠接受植物乳杆菌灌胃8周。结果显示，从第3周开始益生菌组fMPO即显著低于对照组，并在第3周(P=0.007)、第4周(P=0.03)、第5周(P=0.007)、第6周(P=0.01)、第7周(P=0.01)和第8周(P=0.007)持续显著。肠道通透性8周时显著降低(17.5±0.4 vs 18.2±0.4，P=0.03)。

        三维立体显微镜显示益生菌组异常黏膜比例极低(0.6±0.7%)，显著低于对照组1.9±0.6%(P=0.03)，对照组回肠黏膜出现多发圆形溃疡和绒毛扁平化，益生菌组黏膜结构基本完整。这提示在克罗恩病高危人群或临床前期个体中，早期补充植物乳杆菌可能具有延缓甚至阻止疾病发生的预防潜力。

        益生菌酸奶的临床免疫调节证据

        Baroja等人(2007年)纳入20例炎症性肠病患者(15例克罗恩病，5例溃疡性结肠炎)和20例健康对照，每日摄入125 g含Lactobacillus rhamnosusGR-1和Lactobacillus reuteriRC-14的益生菌酸奶，持续30天。主要终点为外周血调节性T细胞(Treg)比例及单核细胞和树突状细胞产生促炎细胞因子(TNF-α和IL-12)的能力。

        研究发现，益生菌酸奶显著增加炎症性肠病患者外周血CD4⁺CD25high Treg细胞比例。治疗前患者组Treg比例为0.84%(95%CI: 0.55-1.12)，治疗后升高至1.25%(95%CI: 0.97-1.54，P=0.007)。健康对照组仅从0.69%微增至0.73%(P=0.09)，两组治疗反应差异显著(P=0.03)。

        注：(a)流式细胞术设门策略;(b-e)IBD患者治疗后CD4⁺CD25high和CD4⁺CD25⁺细胞比例显著升高，对照组无显著变化。

图3 益生菌酸奶增加炎症性肠病患者外周血Treg细胞比例

        Treg细胞是维持肠道免疫耐受和抑制过度炎症反应的核心细胞亚群。在炎症性肠病中，Treg细胞数量相对不足，难以有效遏制效应T细胞介导的炎症损伤。通过益生菌干预增加Treg细胞数量，理论上能够增强其对肠道炎症的抑制能力，促进和维持疾病缓解。

        ▌促炎通路的抑制与相关性分析

        与Treg扩增相平行的是促炎细胞因子产生能力下降。未受刺激培养中TNF-α和IL-12产生的单核细胞比例均下降，LPS+IFN-γ刺激条件下仅炎症性肠病患者显示显著降低。IL-12是驱动Th1细胞分化的关键细胞因子，在克罗恩病发病机制中占据核心地位;TNF-α则是炎症性肠病治疗的重要靶点，抗TNF-α生物制剂的成功已充分证明其致病作用。

        Treg细胞增幅与促炎细胞因子产生细胞降幅之间存在显著负相关：与TNF-α产生单核细胞r=-0.59(P=0.01)，与IL-12产生单核细胞r=-0.58(P=0.01)，与TNF-α产生树突状细胞r=-0.53(P=0.02)，与IL-12产生树突状细胞r=-0.61(P=0.008)。这提示益生菌酸奶的抗炎作用可能通过两条相互关联途径实现：直接诱导Treg扩增，进而抑制抗原呈递细胞促炎功能;或益生菌成分直接作用于树突状细胞，诱导其向耐受性表型分化，进而促进Treg诱导和扩增。

        此外，患者外周血IL-2产生T细胞比例下降(P=0.03)和CD69早期活化标志物表达降低(P=0.02)，进一步支持益生菌酸奶对T细胞过度活化状态的抑制作用。血清IL-12浓度亦显著下降(51.6降至44.9 pg/ml，P=0.02)。

        ▌对照实验验证益生菌特异性效应

        6个月后8例患者摄入不含益生菌的普通酸奶，结果显示普通酸奶未引起Treg细胞比例、活化T细胞比例或TNF-α/IL-12产生细胞的任何显著变化，与之前益生菌酸奶的显著阳性效应形成鲜明对比。体外实验亦显示GR-1和RC-14无细胞提取物能抑制PBMC在刺激下的增殖反应，而对静息状态无显著影响，提示其通过干扰T细胞活化信号转导实现免疫调节。

        结语

        从克罗恩病患者粪便中分离的植物乳杆菌，在SAMP小鼠模型的急性结肠炎、缓解维持和疾病预防三个互补场景中展现出抗炎与屏障保护活性;含特定乳酸菌的益生菌酸奶，则在人体外周血中实现了Treg细胞扩增与促炎因子抑制的双重免疫调节。研究表明，乳酸菌对克罗恩病的作用并非单一靶点的线性干预，而是涉及上皮修复、免疫稳态重建及菌群竞争排斥的多维度生物学效应。

        然而，动物模型的病理机制与人体疾病的复杂性存在本质差异，临床观察性研究缺乏对照组的严格比较，现有证据尚未达到指导临床决策的确定性强度。菌株特异性、定植效率、与固有菌群的竞争关系、炎症环境下的存活限制，以及长期使用的安全性数据缺失，均构成从实验室发现向临床实践转化的实质性障碍。益生菌酸奶作为食品形态干预，在可及性与依从性层面具备比较优势，但其定位应限于规范药物治疗框架内的辅助角色，而非替代手段。

        参考文献

        [1]SINGH D, ACHANTA A, MENGHINI P,et al. Lactobacillus plantarum attenuates intestinal inflammation and prolongs remission in experimental models of crohn's disease[J]. Probiotics Antimicrob Proteins,2026.DOI:10.1007/s12602-026-11166-9.

        [2]LOREA BAROJA M, KIRJAVAINEN PV, HEKMAT S,et al. Anti-inflammatory effects of probiotic yogurt in inflammatory bowel disease patients[J]. Clin Exp Immunol,2007;149(3):470-9.DOI:10.1111/j.1365-2249.2007.03434.x

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