研究背景

        克罗恩病(CD)是一种累及全消化道的慢性透壁性炎症性疾病，以腹痛、腹泻、瘘管形成及肠道结构损伤为主要特征。尽管抗肿瘤坏死因子(Tumor Necrosis Factor, TNF)拮抗剂、整合素抑制剂及白细胞介素-12/23(Interleukin-12/23, IL-12/23)抑制剂乌司奴单抗(Ustekinumab)等生物制剂已显著改善了患者预后，但仍有相当比例患者面临原发无应答、继发失应答或药物不耐受的困境。IL-23作为Th17细胞分化的关键驱动因子，在克罗恩病发病机制中占据核心地位，选择性抑制IL-23p19亚单位成为新一代治疗策略的焦点。

        2025年7月17日，《柳叶刀》(The Lancet)在线发表了一篇研究文章，报道了古塞奇尤单抗(Guselkumab)治疗中重度活动性克罗恩病的两项关键Ⅲ期注册临床试验结果，为古塞奇尤单抗作为一线或二线生物制剂选择提供了高级别循证依据。

        2025年3月，美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)已基于该数据批准古塞奇尤单抗用于中重度克罗恩病治疗;同年5月，国家药品监督管理局亦批准其上市，标志着该药成为全球首个且唯一获批用于克罗恩病的IL-23抑制剂。

        研究方法

        本研究是一项多中心、随机、双盲、三模拟、平行对照、治疗持续(treat-through)的Ⅲ期注册临床试验，旨在评估静脉诱导联合皮下维持方案的古塞奇尤单抗在48周内治疗中重度活动性克罗恩病的疗效与安全性，并与安慰剂及活性对照药乌司奴单抗进行头对头比较。

        研究纳入来自40个国家257个中心的1048例成人患者(GALAXI-2：524例;GALAXI-3：525例)，按2:2:2:1比例随机分配至四个治疗组：古塞奇尤单抗200mg组、古塞奇尤单抗100mg组、乌司奴单抗组、安慰剂组。主要分析人群为1021例符合修订后内镜标准的随机化受试者。研究采用治疗持续设计，即无论第12周是否达到临床应答，受试者均维持原随机分组治疗，直至第48周或提前终止。

        研究结果

        ▌症状与愈合双达标

        GALAXI-2与GALAXI-3两项研究均成功达成预设的共同主要终点，证实古塞奇尤单抗两种维持剂量方案在48周复合终点上均显著优于安慰剂(图1)。

图1 通过主要次要终点评估的guselkumab对比安慰剂的长期疗效(GALAXI -2和GALAXI -3研究)

        在GALAXI-2中，古塞奇尤单抗200mg组有55%(80/146)的患者达成该终点，100mg组为49%(70/143)，而安慰剂组仅12%(9/76)。调整后的治疗差异分别为43%(95%CI：32-54)和38%(95%CI：27-49)，P<0.0001。在GALAXI-3中，古塞奇尤单抗200mg组48%(72/150)、100mg组47%(67/143)达成该终点，安慰剂组13%(9/72);调整后的治疗差异分别为35%(95%CI：24-46)和34%(95%CI：23-45)，P<0.0001。

        在GALAXI-3中，古塞奇尤单抗200mg组38%(56/146)、100mg组39%(56/143)达成该终点，安慰剂组仅5%(4/76);调整后的治疗差异分别为33%(95%CI：24-42)和34%(95%CI：24-43)，P<0.0001。在GALAXI-3中，古塞奇尤单抗200mg组36%(54/150)、100mg组34%(48/143)达成该终点，安慰剂组6%(4/72);调整后的治疗差异分别为31%(95%CI：21-40)和28%(95%CI：19-37)，P<0.0001。

        ▌短期诱导期疗效显著：第12周即显现症状与内镜双重改善

        在短期疗效方面，接受200mg静脉古塞奇尤单抗诱导治疗(两组诱导方案相同)的汇总数据显示，第12周临床缓解率显著高于安慰剂组(47% vs 19%，调整后的治疗差异25%，95%CI：14-36，P<0.0001);内镜应答率同样显著优于安慰剂(38% vs 11%，调整后的治疗差异28%，95%CI：19-36，P<0.0001，表1)。此外，疲劳应答率(PROMIS-Fatigue评分改善≥7分)亦显著改善(45% vs 24%，调整后的治疗差异16%-26%，P≤0.0064)。

        表1通过主要次要终点评估的guselkumab与安慰剂在GALAXI -2和GALAXI -3中的短期疗效

        值得注意的是，疗效早在第4周首次评估时即已显现，且随时间推移持续增强。这一快速起效特征对于中重度活动期患者的症状控制具有重要临床价值。预设亚组分析显示，无论患者既往是否存在生物制剂不耐受或应答不足史，抑或为生物制剂初治者，古塞奇尤单抗的诱导期疗效均保持一致，提示该药在不同治疗背景人群中均具有可靠的早期应答率。

        ▌头对头比较确立优效地位

        基于两项研究汇总数据的多重性控制分析显示，古塞奇尤单抗在第48周多项内镜及复合终点上显著优于活性对照药乌司奴单抗。

        ▌诱导期无应答者仍可后续获益

        本研究采用的治疗持续设计允许第12周未达到临床应答的患者继续原方案治疗，而非强制转换或终止。事后分析显示，在汇总数据集中，第12周无临床应答的患者中，仍有相当比例在第48周达到临床缓解或内镜应答。具体而言，古塞奇尤单抗组中超过半数诱导期无应答者在维持治疗期间最终实现临床缓解，约42%达成内镜应答。

        ▌炎症指标显著改善

        古塞奇尤单抗治疗伴随血清C反应蛋白(CRP)及粪便钙卫蛋白的显著下降。在基线CRP>3mg/L或粪便钙卫蛋白>250μg/g的亚组中，两种古塞奇尤单抗方案均观察到具有临床意义的炎症标志物降低，且疗效持续至第48周。这一客观生化指标的改善进一步支持了内镜下炎症控制的可靠性。

        ▌两种维持剂量疗效相当

        尽管古塞奇尤单抗200mg每4周与100mg每8周两种维持方案在药代动力学上存在显著差异(前者稳态谷浓度约为后者的7倍)，但两项研究均未观察到两种剂量在临床或内镜终点上的实质性差异。作者引用Ⅱ期GALAXI-1研究数据指出，这一发现可能与古塞奇尤单抗的高靶点亲和力及CD64结合特性有关，使得较低剂量仍能维持充分的IL-23抑制。该结果为临床实践中根据患者偏好、依从性及经济因素选择给药方案提供了灵活性。

        ▌安全性特征

        古塞奇尤单抗在48周治疗期间展现出良好的安全性。严重不良事件(Serious Adverse Events, SAEs)发生率在古塞奇尤单抗200mg组为7%(发生率9.7/100患者年)，100mg组为11%(14.9/100患者年)，均低于乌司奴单抗组(12%，18.4/100患者年)及安慰剂组(15%，23.8/100患者年)。严重感染发生率在古塞奇尤单抗组亦较低(200mg组1.1/100患者年，100mg组0.4/100患者年)，低于乌司奴单抗组(5.7/100患者年)及安慰剂组(6.1/100患者年)。无死亡病例报告;恶性肿瘤、主要不良心血管事件、机会性感染等关注的不良事件发生率均较低。肝酶升高多为轻中度、可逆性，仅1例符合Hy's定律标准，后证实为Gilbert综合征。

        作者总结认为，古塞奇尤单抗的安全性特征与其在溃疡性结肠炎、银屑病等已获批适应症中的长期安全性数据一致，支持其作为中重度克罗恩病的长期维持治疗选择。

        总结

        作者在讨论部分强调，GALAXI-2与GALAXI-3是首个采用双盲、三模拟设计、在包含生物制剂初治及经治失败的混合人群中证实IL-23p19抑制剂头对头优于IL-12/23抑制剂(乌司奴单抗)的注册研究。这一设计避免了既往SEQUENCE研究(瑞莎珠单抗vs乌司奴单抗)仅纳入抗TNF失败患者的局限性，也区别于VIVID-1研究(米利珠单抗vs乌司奴单抗)未能显示出优效性的结果。

        古塞奇尤单抗的独特价值在于其双重作用机制：除中和IL-23p19外，还可结合CD64受体(FcγRI)，直接靶向产生IL-23的髓系细胞，理论上增强了对IL-23信号通路的抑制potency。此外，治疗持续设计更贴近真实临床实践——允许诱导期应答延迟的患者继续原方案治疗，而非像随机撤药设计那样仅将应答者纳入维持期分析。数据显示，超过半数第12周无应答者在第48周达到临床缓解，这一发现对临床决策具有重要指导意义。长期扩展研究的96周数据进一步证实，古塞奇尤单抗两种维持方案的临床缓解率均超过85%，内镜缓解率维持在56%左右，疗效持久且安全性稳定。

        综上所述，古塞奇尤单抗静脉诱导联合皮下维持方案在中重度克罗恩病治疗中展现出卓越的疗效，特别是在客观内镜终点上显著优于标准治疗药物乌司奴单抗，且安全性良好。该研究为IL-23通路抑制在炎症性肠病治疗中的核心地位提供了有力证据，支持古塞奇尤单抗作为克罗恩病一线或二线生物制剂的重要选择。

        参考文献

        PANACCIONE R, FEAGAN BG, AFZALI A,et al. Efficacy and safety of intravenous induction and subcutaneous maintenance therapy with guselkumab for patients with Crohn's disease (GALAXI-2 and GALAXI-3): 48-week results from two phase 3, randomised, placebo and active comparator-controlled, double-blind, triple-dummy trials[J]. Lancet,2025;406(10501):358-375.DOI:10.1016/S0140-6736(25)00681-6.

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