研究背景

        结直肠癌(CRC)是全球第三大常见恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第二大原因。近年来，免疫检查点抑制剂等免疫疗法在肿瘤治疗中取得了显著进展，但仍有部分患者对免疫治疗无应答或产生耐药。因此，探索新的免疫调节靶点对于改善结直肠癌患者的预后至关重要。

        2024年12月，Nature Communications杂志发表了一篇题为“Lypd6b Depletion Promotes Cd8+T Cell-Mediated Anti-Tumor Immunity Via Metabolic Reprogramming in Colorectal Cancer”的研究文章，揭示了Lypd6b在结直肠癌肿瘤微环境中的作用及其对CD8+T细胞介导的抗肿瘤免疫的影响，为结直肠癌的免疫治疗提供了新的潜在靶点。

        研究方法

        本研究是一项实验性研究，旨在探讨Lypd6b在结直肠癌中的作用机制及其对肿瘤免疫微环境的影响。研究分为体外实验和体内实验两部分。体外实验中，研究人员利用Lypd6b基因敲除(Lypd6b−/−)小鼠和野生型(WT)小鼠的脾脏CD8+T细胞进行培养和刺激，检测其代谢变化和功能表现。体内实验则通过构建DSS诱导的急性结肠炎模型和AOM/DSS诱导的结肠癌(CAC)模型，观察Lypd6b−/−小鼠与WT小鼠在炎症和肿瘤发生中的差异。此外，还通过MC38和CMT-93肿瘤细胞皮下注射建立肿瘤模型，评估Lypd6b缺失对肿瘤生长和免疫细胞浸润的影响。实验中，每组小鼠数量为5-10只，具体数量根据实验设计而定。

        研究结果

        ▌Lypd6b在结直肠癌中的表达上调及其细胞特异性分布

        研究首先发现，Lypd6b在结直肠癌(CRC)组织中的表达显著高于正常组织，且在肿瘤组织中主要表达于CD8+T细胞、CD4+T细胞以及肿瘤细胞。通过分析30例CRC患者的组织样本，发现76.67%的肿瘤组织中Lypd6b表达强阳性，而仅26.67%的癌旁组织呈现强阳性。此外，高表达Lypd6b的患者肿瘤侵袭深度更深，表明Lypd6b的上调与CRC的进展密切相关。这一结果为后续研究Lypd6b在肿瘤免疫中的作用奠定了基础。

        ▌Lypd6b缺失对结肠炎和结肠癌发生的影响

        在DSS诱导的结肠炎模型中，Lypd6b−/−小鼠表现出更严重的炎症反应，体重下降更明显(P<0.001，图1B)，结肠长度显著缩短(P<0.001，图1C-D)，且炎症细胞浸润增加(图1G-H)。然而，在AOM/DSS诱导的结肠癌模型中，Lypd6b−/−小鼠的肿瘤数量和肿瘤大小显著减少(P<0.05，图1P-R)，肿瘤抑制率高达60%以上。这表明Lypd6b在结肠炎和结肠癌发生中具有双重作用：一方面加剧炎症反应，另一方面抑制肿瘤发生。这一发现提示Lypd6b可能通过调节免疫反应影响肿瘤的发生和发展，为理解炎症与肿瘤的关系提供了新的视角。

        注：(A)模型示意图;(B)体重变化(P<0.001);(C-D)结肠长度(P<0.001);(E-F)结肠中CD8+和CD4+细胞比例(P<0.001);(G-H)结肠切片的H&E及免疫染色(P<0.01);(I)炎症因子mRNA水平(P<0.01);(J-L) CD8+和CD4+T细胞的细胞因子分泌(P<0.01);(M-T) WT和Lypd6b−/−小鼠(每组10只)用于AOM/DSS诱导的结肠癌模型;(M)模型示意图;(N-R)结肠长度、肿瘤数量、大小及大于3mm的肿瘤数量(P<0.05);(S-T)结肠切片的H&E及免疫染色(P<0.001)。

图1 Lypd6b缺失加重DSS诱导的结肠炎并抑制AOM/DSS诱导的结直肠肿瘤发生

        ▌Lypd6b缺失对肿瘤生长和免疫细胞浸润的影响

        在MC38和CMT-93肿瘤模型中，Lypd6b−/−小鼠的肿瘤生长速度显著减缓(P<0.05，图2A-K)，肿瘤重量减轻(P<0.01，图2C-M)。肿瘤组织中CD8+T细胞的浸润显著增加(P<0.001，图2G-H)，而髓系细胞浸润减少(图2E-F)。此外，Lypd6b−/−小鼠的CD8+T细胞表现出更强的激活状态，其分泌的IFN-γ和IL-2水平显著升高(P<0.01，图2I-J)。这些结果表明，Lypd6b缺失通过增强CD8+T细胞的浸润和激活，抑制肿瘤生长。这一发现为开发基于Lypd6b的免疫治疗策略提供了重要依据，可能通过调节肿瘤微环境中的免疫细胞分布和功能，改善CRC患者的预后。

        注：(A)肿瘤体积生长曲线(P<0.05);(B-C)肿瘤重量(P<0.01);(D)肿瘤组织Ki67染色(比例尺：100μm);(E-H)肿瘤浸润的CD8+和CD4+T细胞(P<0.001);(I-J)肿瘤中CD8+ T细胞分泌IFN-γ和IL-2(P<0.001);(K-P) CMT-93细胞接种于WT和Lypd6b−/−小鼠(每组5只);(K-M)肿瘤生长曲线和重量(P<0.001);(N-P)肿瘤浸润的CD8+和CD4+T细胞(P<0.001);(Q-T) RNA测序分析CD8+T细胞差异表达基因(DEGs);(U-V) CD69表达显示T细胞激活(P<0.05);(W-Z) CD8+T细胞的Lag3、Tigit、Gzmb和Ifng表达(P<0.001)。

图2 Lypd6b缺失抑制结直肠癌肿瘤生长并增强CD8+T细胞功能

        ▌Lypd6b缺失对CD8+ T细胞代谢重编程的作用

        代谢分析显示，Lypd6b缺失的CD8+T细胞糖酵解增强，表现为更高的葡萄糖消耗(P<0.01)、乳酸生成(P<0.001)和ATP水平(P<0.01)，同时NAD+/NADH比值增加(P<0.001)。氧化磷酸化(OXPHOS)则减弱，表现为线粒体膜电位(MMP)和线粒体数量减少。这些代谢改变依赖于PI3K/mTOR/LDHA信号通路，使用LDHA抑制剂GSK2837808A和mTOR抑制剂雷帕霉素可逆转这些代谢变化。这一结果揭示了Lypd6b在调节CD8+T细胞代谢中的关键作用，为理解肿瘤免疫微环境中的代谢调控机制提供了新的视角。通过靶向Lypd6b及其下游代谢通路，可能增强CD8+T细胞的抗肿瘤活性，为免疫治疗提供新的靶点。

        ▌Lypd6b缺失与免疫治疗的协同作用

        重要的是，Lypd6b−/−小鼠与抗PD-1抗体联合治疗时，肿瘤抑制效果更为显著(P<0.001)，CD8+T细胞浸润进一步增加。此外，对154例结直肠癌患者的单细胞RNA测序分析显示，LYPD6B低表达的患者肿瘤组织中CD8+T细胞浸润增加，糖酵解相关基因表达上调，且对免疫治疗的应答更好，生存期更长。这一发现表明，Lypd6b缺失不仅可增强免疫检查点抑制剂的疗效，还可能作为预测免疫治疗应答的生物标志物。通过联合靶向Lypd6b和免疫检查点，有望进一步提高CRC患者的免疫治疗效果，改善其生存率。

        总结

        本研究揭示了Lypd6b在结直肠癌中的重要作用，即通过调节CD8+T细胞的代谢重编程抑制抗肿瘤免疫反应。不仅明确了Lypd6b在肿瘤微环境中的免疫调节机制，还为结直肠癌的免疫治疗提供了新的靶点。Lypd6b缺失可通过增强CD8+ T细胞的糖酵解代谢，提高其抗肿瘤活性，并且与免疫检查点抑制剂联合使用时展现出更强的治疗效果。这一发现为开发针对Lypd6b的新型免疫治疗策略提供了理论依据，有望改善结直肠癌患者的预后和生存率。

        参考文献

        LIU T, ZENG F, LI Z, et al. Lypd6b depletion promotes CD8+T cell-mediated anti-tumor immunity via metabolic reprogramming in colorectal cancer[J]. Nat Commun, 2025. DOI: 10.1038/s41467-025-67344-w.

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