胆管癌是一种相对罕见但极具侵袭性的肿瘤，其发病率虽不及一些常见癌症，但预后极差，尤其是在晚期或转移性患者中。这种肿瘤的治疗一直面临着诸多挑战，尤其是在标准化疗后病情仍进展的患者中，治疗选择极为有限。近年来，随着对胆管癌分子机制的深入研究，FGFR2融合或重排作为胆管癌中常见的基因改变逐渐被关注。FGFR2基因的异常改变与肿瘤的生长、侵袭以及耐药性密切相关，这使得FGFR2成为了一个极具潜力的治疗靶点。然而，针对这一靶点的有效治疗药物一直稀缺，直到利拉富格拉替尼的出现，才为这一领域带来了新的希望。

        在2026年美国临床肿瘤学会(ASCO)胃肠癌研讨会上，一项名为ReFocus临床试验，详细展示了利拉富格拉替尼(lirafugratinib)这一新型不可逆且高度选择性的FGFR2抑制剂，在治疗携带FGFR2融合或重排的胆管癌患者中所展现出的显著抗肿瘤活性与持久疗效。

        胆管癌治疗的困境

        与FGFR2靶点的潜力

        利拉富格拉替尼作为一种新型的不可逆且高度选择性的FGFR2抑制剂，其设计初衷是精准靶向致癌性FGFR2驱动基因改变和耐药突变。这种高度的选择性意味着它能够更精准地作用于FGFR2异常的肿瘤细胞，从而在抑制肿瘤生长的同时，减少对正常细胞的影响，降低治疗相关的毒性反应。ReFocus试验的开展，正是为了全面评估利拉富格拉替尼在携带FGFR2改变的实体瘤患者中的安全性和有效性，其中胆管癌患者作为关键研究对象，其研究结果备受期待。

        研究设计与患者群体

        ReFocus试验(ClinicalTrials.gov标识符：NCT04526106)是一项开放标签、多中心的1/2期研究，旨在系统评估利拉富格拉替尼在携带FGFR2改变的实体瘤患者中的临床表现。该试验的设计充分考虑了胆管癌患者的特殊需求和治疗背景，纳入了116名既往接受过至少一种全身性治疗但病情仍进展的晚期或转移性胆管癌患者。这些患者的一个重要特征是他们均未接受过FGFR靶向治疗，且携带FGFR2融合或重排，这使得他们成为评估利拉富格拉替尼疗效的理想群体。

        在这些患者中，中位年龄为57岁，女性占比61.4%，这一患者群体的特征反映了胆管癌在实际临床中的发病情况，也确保了研究结果的广泛适用性。所有患者均接受每日一次口服70毫克利拉富格拉替尼治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。这种治疗方案的设计旨在模拟实际临床治疗场景，为后续的临床应用提供可靠的依据。

        显著的抗肿瘤活性

        与持久的疗效

        ReFocus试验的结果令人振奋，利拉富格拉替尼在FGFR2融合或重排的胆管癌患者中展现出了显著的抗肿瘤活性和持久的疗效。独立评审委员会(IRC)的评估结果显示，客观缓解率(ORR)达到了47%，这一数据在胆管癌治疗领域尤为突出。在这些有反应的患者中，2.6%实现了完全缓解，43.9%实现了部分缓解。此外，50.0%的患者病情稳定，疾病控制率(DCR)高达96.5%，这意味着超过96%的患者在接受利拉富格拉替尼治疗后，其肿瘤得到了有效的控制，没有进一步恶化。

        中位缓解持续时间(DOR)为11.8个月(95%CI：7.5～13.0个月)，76.2%的有反应患者维持治疗益处超过六个月。这一数据表明，利拉富格拉替尼不仅能有效控制肿瘤，还能使患者在较长时间内保持这种治疗效果，这对于延长患者生存期和改善生活质量具有重要意义。中位无进展生存期(PFS)为11.3个月(95%CI：9.2～14.8个月)，12个月无进展生存率为49.2%。中位总生存期(OS)为22.8个月(95%CI：17.3～27.2个月)，12个月总生存率为74.6%，这些数据进一步证实了利拉富格拉替尼在延长患者生存期方面的显著优势。

        安全性与耐受性：

        平衡疗效与患者生活质量

        除了显著的疗效外，利拉富格拉替尼在安全性与耐受性方面的表现同样值得关注。治疗相关不良事件(TRAE)与已知的FGFR抑制剂效应一致，但总体可控。约三分之一的患者出现3级及以上的掌足红斑感觉障碍，12.1%的患者发生口炎。这些不良事件虽然对患者的生活造成了一定影响，但通过剂量调整或治疗中断，大多数毒性得到了有效控制。值得注意的是，因不良事件导致的停药较为罕见，仅为4.3%。这一数据表明，利拉富格拉替尼在治疗过程中能够较好地平衡疗效与患者的生活质量，为患者提供了一个相对安全且耐受性良好的治疗选择。

        此外，患者报告的生活质量在治疗期间得以维持，这一点在癌症治疗中尤为重要。在传统的癌症治疗中，患者往往需要在治疗效果和生活质量之间做出艰难的抉择。而利拉富格拉替尼的这一表现，意味着患者在获得显著治疗效果的同时，还能保持较好的生活质量，这对于患者的整体康复和心理状态具有积极的影响。

        疗效突破与未来治疗的思考

        法国维勒朱伊夫古斯塔夫·鲁西癌症研究所的主要作者Antoine Hollebecque医学博士对利拉富格拉替尼的疗效给予了高度评价。他指出，在拟定的70毫克每日剂量方案下，利拉富格拉替尼在既往治疗、无法切除、局部晚期或转移性胆管癌患者中表现出积极的抗肿瘤活性。他强调，对于那些在标准治疗中进展的FGFR2融合胆管癌患者来说，利拉富格拉替尼无疑是一个宝贵的治疗选择。这一评价不仅基于利拉富格拉替尼在临床试验中所展现出的显著疗效，也考虑到了其在安全性与耐受性方面的良好表现，为临床医生在治疗FGFR2融合胆管癌患者时提供了一个新的、有力的武器。

        加州大学旧金山分校Hellen Diller家庭综合癌症中心的ASCO消化科讨论员Andrew Ko医学博士也对ReFocus试验的结果表示了高度认可。他特别强调了关键队列招募超过100名患者的重要性，认为这在FGFR2融合阳性胆管癌研究中是一项显著成就。Ko博士提到，与泛FGFR抑制剂相比，FGFR2选择性抑制似乎导致的高磷血症和腹泻发生率较低，这表明利拉富格拉替尼在减少一些常见不良反应方面具有潜在优势。然而，他也指出，口腔炎以及皮肤、眼睛和指甲的毒性率似乎高于历史上使用泛FGFR抑制剂时报告的水平，这些毒性信号值得在未来的临床实践中继续监测。

        Ko博士进一步指出，尽管利拉富格拉替尼的疗效令人印象深刻，尤其是从反应的深度和持久性来看，但需谨慎对待跨试验比较，因为不同研究之间在患者选择和随访方面存在差异。他提到，未来患者可能有多种可行的治疗方案，包括泛抑制剂和更具选择性的治疗方案，这需要临床医生与患者共同做出更细致的决策，以在安全性与毒性、疗效与生活质量之间取得平衡。这一观点不仅为利拉富格拉替尼的临床应用提供了重要的指导，也为整个胆管癌治疗领域的发展方向提供了深刻的见解。

        参考来源

        https://www.oncologynewscentral.com/biliary-tract-cancer/lirafugratinib-produces-durable-responses-in-fgfr2-fusion-cholangiocarcinoma-trial

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