研究背景

        胃癌是全球第五大常见恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第三大原因，其在中国的发病率和死亡率分别占全球的42.6%和45.0%。由于早期胃癌筛查困难，超过50%的中国胃癌患者在确诊时已处于局部晚期。人表皮生长因子受体2(ERBB2，原HER2)阳性胃癌或胃食管结合部(GEJ)腺癌的治疗一直是临床挑战，目前尚无标准围手术期治疗方案。近年来，曲妥珠单抗联合化疗(如卡培他滨和奥沙利铂，XELOX)在ERBB2阳性胃癌中显示出显著疗效。然而，如何进一步提高治疗效果仍是研究热点。

        近期，北京大学肿瘤医院沈琳教授团队在JAMA Oncology杂志发表了一篇题为“Atezolizumab and Trastuzumab Plus Chemotherapy for ERBB2-Positive Locally Advanced Resectable Gastric Cancer”的研究文章，该研究探索了阿特珠单抗联合曲妥珠单抗及XELOX化疗方案在局部晚期可切除ERBB2阳性胃癌或GEJ腺癌患者中的疗效和安全性，为这一领域带来了新的突破。

        研究方法

        本研究是一项开放标签的Ⅱ期随机临床试验，旨在比较阿特珠单抗联合曲妥珠单抗及XELOX化疗方案(Arm A)与曲妥珠单抗联合XELOX化疗方案(Arm B)在局部晚期可切除ERBB2阳性胃癌或GEJ腺癌患者中的疗效和安全性。

        研究在中国的8个中心进行，2021年2月25日至2022年11月7日共纳入42例患者，随机1:1分配至Arm A(21例)和Arm B(21例)。所有患者均接受3个周期的术前治疗(每周期3周)和5个周期的术后治疗。Arm A组患者接受阿特珠单抗(1200 mg，每3周一次)联合曲妥珠单抗(6 mg/kg，每3周一次)及XELOX化疗(卡培他滨1000 mg/m²，每天两次，连续14天;奥沙利铂130 mg/m2，每3周一次);Arm B组患者仅接受曲妥珠单抗联合XELOX化疗。

        研究结果

        ▌pCR率显著提高，治疗效果初现端倪

        研究的核心发现是阿特珠单抗联合曲妥珠单抗及XELOX化疗方案(Arm A)在病理完全缓解(pCR)率上显著优于单纯曲妥珠单抗联合XELOX化疗方案(Arm B)。具体而言，Arm A组的pCR率为38.1%(95%CI：18.1%-61.6%)，而Arm B组仅为14.3%(95%CI：3.0%-36.3%)，两组差异为23.8%(90%CI：1.3%-44.7%;P=0.08，表1)。阿特珠单抗的加入显著提升了治疗的病理缓解效果，为局部晚期ERBB2阳性胃癌患者带来了更高的手术切除质量。

表1 疗效终点结果(意向治疗人群)

        在亚组分析中，年龄小于65岁、男性以及肠型Lauren分类的患者在Arm A组中显示出更高的pCR率。例如，年龄小于65岁的患者中，Arm A组的pCR率为44%，而Arm B组仅为10%，差异显著。这提示在特定患者群体中，联合治疗方案可能具有更大的优势。

        ▌主要病理缓解(MPR)率提升，进一步印证疗效

        除了pCR率的提升，Arm A组的主要病理缓解(MPR)率也显著高于Arm B组。具体数据为：Arm A组MPR率为42.9%(95%CI：21.8%-66.0%)，Arm B组为19.0%(95%CI：5.4%-41.9%)，两组差异为23.9%(90%CI：0.1%-45.4%)。这一结果进一步支持了联合治疗方案在病理缓解方面的优势，表明阿特珠单抗的加入不仅提高了完全缓解率，还提升了部分缓解率，为患者带来了更广泛的治疗获益。

        ▌其他疗效指标表现相当，整体疗效均衡

        在其他疗效指标方面，两组的客观缓解率(ORR)和R0切除率均无显著差异。具体而言，Arm A组和Arm B组的ORR分别为28.6%和33.3%，R0切除率分别为95.2%和90.5%。这表明，尽管联合治疗方案在pCR和MPR方面表现出显著优势，但在短期的客观缓解和手术切除质量方面，两种方案均能提供良好的治疗效果。这种均衡的疗效表现提示联合治疗方案在提升病理缓解的同时，并未牺牲其他重要治疗目标。

        ▌安全性可控，未发现新的安全信号

        安全性方面，所有患者均经历了治疗相关不良事件(TEAEs)，但整体安全性可控。Arm A组和Arm B组的3级及以上TEAEs发生率分别为57%和67%，严重TEAEs发生率分别为29%和10%。尽管Arm A组的3级及以上TEAEs发生率略低于Arm B组，但两组的安全性总体相当，未发现新的安全信号。这表明阿特珠单抗的加入并未引入新的安全风险，联合治疗方案在安全性上具有良好的耐受性。

        ▌生物标志物分析揭示潜在机制，为精准治疗提供依据

        生物标志物分析结果显示，达到pCR的患者基线时ERBB2、泛细胞角蛋白和干扰素调节因子8(IRF8)的密度更高，而CD163的密度更低。此外，pCR组患者ERBB2阳性细胞和泛细胞角蛋白阳性细胞周围20μm和30μm半径内的CD56⁺细胞数量显著减少。这些结果表明，联合治疗方案可能通过增强抗肿瘤免疫反应和减少免疫抑制微环境来实现更高的病理缓解率。

        总结

        本研究在Ⅱ期随机临床试验中评估了免疫检查点抑制剂联合抗ERBB2治疗和化疗在ERBB2阳性胃癌围手术期治疗中的疗效和安全性。研究结果表明，阿特珠单抗的加入显著提高了pCR率(38.1% vs 14.3%)，且安全性可控。这一发现为局部晚期ERBB2阳性胃癌的治疗提供了新的思路，尤其是对于年龄小于65岁且为肠型Lauren分类的患者，可能获得更好的治疗效果。尽管样本量较小且随访时间较短，但该研究结果仍为未来开展更大规模的Ⅲ期临床试验提供了有力依据。

        参考文献

        PENG Z, ZHANG X, LIANG H,et al. Atezolizumab and trastuzumab plus chemotherapy for ERBB2-Positivelocally advanced resectable gastric cancer: a randomized clinical trial[J]. JAMA Oncol,2025;11(6):619-624.DOI:10.1001/jamaoncol.2025.0522.

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