导语：当面对晚期胃癌或胃食管结合部癌的治疗选择时，我们是否真的知道，哪些患者该走向免疫治疗的“光明之路”，而哪些人可能正因同样的方案而错失更有效的化疗时机?在精准医学时代，一个看似简单的PD-L1检测结果，真的足以指引这场生死抉择吗?

        肿瘤免疫微环境的复杂性早已超越单一生物标志物的解读能力。尽管抗PD-1免疫治疗改变了部分患者的命运，但仍有大量人群未能获益，甚至可能出现“越治越糟”的悖论现象。尤其令人困惑的是：为什么一些PD-L1高表达的患者对免疫疗法反应良好，却在传统化疗中表现更差?这背后是否隐藏着肿瘤微环境中免疫细胞群落的“密码”?

        本研究深入挖掘了这一临床困境背后的生物学逻辑，首次系统描绘了胃癌患者肿瘤微环境中多种关键免疫细胞的空间分布与密度特征，并结合机器学习方法，揭示了不同治疗路径下的“免疫图谱”。它不仅挑战了我们对PD-L1作为唯一预测指标的依赖，更提出了一套复合型免疫特征模型——有望为个体化治疗决策提供全新的导航系统。

        免疫微环境预测疗效仍存盲区，双疗法响应机制亟待厘清

        胃和胃食管结合部癌(G/GEJ癌)是全球范围内临床负担沉重的恶性肿瘤，其发病率位列所有癌症第五位、死亡率位列第四位;在中国，该癌症新发病例约占全球总量的40%，且绝大多数患者初诊时已处于III期或IV期，错失手术切除的最佳时机，即便接受根治性手术，多数患者仍会出现局部复发或远处转移，5年生存率不足25%，临床治疗需求极为迫切。

        近年来，以抗程序性死亡受体-1(PD-1)/程序性死亡配体-1(PD-L1)为靶点的免疫检查点抑制剂(ICIs)显著革新了晚期G/GEJ癌的治疗格局，例如ORIENT-16临床试验已证实，在中国患者中一线使用信迪利单抗联合化疗的疗效与安全性均优于单纯化疗，但研究同时发现，联合阳性评分(CPS)<5的患者未观察到显著生存获益，PD-L1在该癌症精准治疗中的预测价值仍有待进一步明确。此外，氟尿嘧啶联合铂类化疗作为人表皮生长因子受体2(HER2)阴性不可切除局部晚期或转移性G/GEJ腺癌患者的基石治疗方案，其临床疗效仍远不能满足临床期待，亟需挖掘影响抗PD-1/PD-L1免疫治疗与铂类化疗疗效的潜在因素。

        随着对肿瘤免疫微环境(TME)认识的不断深入，研究人员发现T细胞、B细胞、中性粒细胞、巨噬细胞等免疫细胞成分可显著影响治疗响应，例如高浸润的CD8+或CD3+T细胞提示肿瘤处于“免疫热”状态与较强免疫应答，PD-1/PD-L1阻断可激活自然杀伤(NK)细胞，而肿瘤内β-连环蛋白则会阻碍树突状细胞募集进而导致免疫治疗耐药;同时，iMLGAM、DAS等机器学习框架基于多组学特征(如翻译后修饰蛋白、肿瘤相关基因)揭示“免疫热”微环境与ICIs良好响应相关，表明单一生物标志物不足以精准识别胃癌治疗获益人群，需构建复合生物标志物策略。

        然而，可同时可视化同一切片中多个抗原标志物的多色免疫荧光(mIF)技术，虽能结合数字图像分析与机器学习表征TME中免疫细胞的密度和空间分布，但其在晚期胃癌中的应用仍较为有限，导致TME中决定一线抗PD-1免疫治疗与化疗响应的关键因素尚未明确，这一研究空白也使得临床难以精准筛选适合不同治疗方案的患者，因此开展针对性研究以厘清上述问题具有重要的临床意义。

        基于真实队列深度挖掘，多模态技术赋能微环境解析

        本研究是一项回顾性、探索性分析试验，旨在评估肿瘤微环境中免疫细胞特征对一线抗PD-1免疫治疗和铂类化疗疗效的预测价值。数据来源于大型III期随机双盲对照试验ORIENT-16，研究对象限定为来自浙江大学医学院附属第一医院的患者群体，该院是该试验入组人数最多的中心，确保样本代表性强。共纳入54例不可切除局部晚期或转移性G/GEJ腺癌患者，其中35例接受sintilimab联合铂类化疗(XELOX方案)，19例接受安慰剂联合化疗。所有患者均具有可评估的PD-L1 CPS结果，并排除HER2阳性、既往系统治疗史及活动性自身免疫疾病者。主要终点为无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)，并采用landmark分析法进一步探究时间依赖性疗效差异。

        关键创新在于：研究团队利用多重免疫荧光(mIF)技术对治疗前组织样本进行CD4、CD8、PD-L1、CD68和FoxP3五标染色，结合数字病理图像分析与监督式机器学习模型，量化免疫细胞在肿瘤巢与间质中的密度及空间分布，从而构建高维免疫特征图谱，系统比较不同治疗组中“应答者”与“非应答者”的微环境差异。

        图1：研究设计

        PD-L1高表达利好免疫、不利化疗，

        CD8+ T细胞成免疫治疗关键正向标志

        研究结果显示，PD-L1表达水平对两种疗法的影响呈现“双向分化”趋势。在抗PD-1治疗组中，PD-L1 CPS≥10患者相较CPS<10者虽未达统计学显著(mOS 23.18 vs. 13.30个月，HR=0.51;mPFS 12.34 vs. 6.47个月)，但显示出明确的生存获益趋势。而在化疗组中，高PD-L1表达反而与较差预后相关：CPS≥10患者的mPFS仅为3.40个月，短于CPS<10组的4.33个月(P=0.07);mOS更是大幅缩短至4.40个月，远低于后者的12.67个月(P=0.11)，提示高PD-L1可能预示着对化疗的相对抵抗。

        尤为值得关注的是，在CPS<10亚组中，两组早期生存曲线无异，但自第300天起出现显著分层(P=0.008)，表明免疫治疗的长期获益优势逐渐显现。mIF分析进一步揭示：免疫治疗应答者间质中PD-L1密度显著更高，而化疗应答者则趋于更低;高密度间质CD8+ T细胞是抗PD-1治疗的积极预测因子，而高CD4+ T细胞浸润则与化疗组更差预后相关。作者总结指出：“Increased PD-L1 expression was associated with an increased effect on anti-PD-1 immunotherapy and reduced benefit from chemotherapy.” 并强调“the signature of TME immune cells has the potential to predict response”，提示复合免疫特征比单一biomarker更具临床指导意义。

        图2：使用LANDMARK方法绘制的总生存曲线

        总结

        本文基于ORIENT-16真实世界队列，创新性地运用多重免疫荧光联合机器学习技术，系统描绘了胃癌患者肿瘤微环境的免疫图谱，揭示了PD-L1表达与CD8+/CD4+ T细胞分布对免疫治疗与化疗响应的差异化预测价值。研究发现高PD-L1不仅增强抗PD-1疗效，还可能削弱化疗效果，挑战了传统“PD-L1越高越好”的认知。同时，首次提出间质CD8+ T细胞密度可作为免疫治疗阳性标志，而CD4+ T细胞富集或提示化疗不良预后。这些发现为构建多维度生物标志物体系提供了坚实证据，推动胃癌治疗由“经验驱动”迈向“免疫微环境导向”的精准新时代。

        参考文献

       Wu H, Shu W, Ding Y, Li Q, Li N, Wang Q, Chen Y, Han Y, Huang D, Jiang H. The immune signatures predict gastric/gastroesophageal junction cancer response to first-line anti-PD-1 blockade or chemotherapy. BMC Cancer. 2025 Aug 25;25(1):1369. doi: 10.1186/s12885-025-14805-6. PMID: 40851062; PMCID: PMC12376434.