导语：“石头泡在胆汁里，却硬得让外科刀躲不掉——除了切胆，我们真没别的招?”一句话，把消化科、普外科和医保科共同的“结石焦虑”怼到聚光灯下。成人溶石药应答率卡在50%天花板，停药即反弹;儿童与高龄患者更被手术禁忌捆住手脚。此刻，任何能把“保守治疗成功率”往前推一个百分点的点子，都价值数亿美元和无数胆囊。

        正是在这片“溶石不饱和”的市场里，作者把心血管领域的老朋友——n-3多不饱和脂肪酸——拉进胆汁战场，与UDCA打出一套“降胆固醇+抑黏液+增磷脂”的组合拳。小小45例的Ⅱ期试验，把溶解率翻4倍、应答率翻2倍，却零肝损、零额外手术风险，首次用临床数据证实“鱼油外挂”不仅安全，还可让老药“回春”。在全球胆石负担飙升、亚洲切除术年增10%的当下，这份“低成本、易获取、好复制”的循证支点，无异于给即将触顶的“胆囊切除GDP”踩了一脚刹车，也为下一场精准溶石III期大战吹响号角。

        胆石“顽矿”溶不掉?

        UDCA单枪乏力，n-3 PUFA来当外挂!

        胆囊结石病是常见消化系统疾病，急性发作时会引发剧烈疼痛，若伴随急性胆囊炎常需急诊胆囊切除术，尽管该病本身致死率低，但急诊胆囊切除术死亡率达0.3%-0.7%，且在美国，其是第四大高成本消化系统疾病，年支出高达62亿美元，有效管理胆囊结石对减少手术需求、降低医疗成本与死亡率意义重大。同时，胆囊结石病还与血脂异常、肥胖及心血管疾病等高发慢性代谢疾病相关，临床影响显著。

        在亚洲，随着西方饮食习惯普及，高胆固醇血症患病率上升，胆固醇性和混合性胆囊结石愈发常见，胆囊切除术率逐年攀升，医疗成本随之增加，因此亟需有效的干预手段应对该疾病。

        目前，有症状胆囊结石推荐手术治疗，无症状者推荐口服溶石治疗。口服溶石治疗始于20世纪70年代，熊去氧胆酸(UDCA)是目前唯一成熟且广泛应用的溶石药物，其通过降低胆汁中胆固醇饱和度发挥作用，应答率约50%。虽依折麦布、辣椒素等在动物实验中显示出溶石效果，但尚未商业化，仍需进一步研究。

        流行病学研究发现，阿拉斯加原住民胆固醇性胆囊结石患病率较低，而加拿大因纽特人生活方式西化、减少鱼类饮食后，相关并发症增多。基于此，研究团队提出n-3多不饱和脂肪酸(PUFA)可能对胆固醇性胆囊结石有效的假设，并开展动物实验。结果表明，PUFA可通过提高胆汁磷脂水平、抑制胆汁黏蛋白形成预防结石，且PUFA与UDCA联合使用能进一步降低黏蛋白生成和胆固醇饱和度、提高胆汁磷脂与胆汁酸水平，促进结石溶解。为验证该联合疗法在人体中的效果，研究团队开展了这项前瞻性随机研究，对比UDCA单药治疗与UDCA联合PUFA治疗的溶石效果。

        小样本撬动大假设：随机双组六月亮相，

        UDCA与PUFA“前后夹击”胆固醇石!

        该研究为一项随机、前瞻性初步临床试验，旨在对比熊去氧胆酸(UDCA)联合n-3多不饱和脂肪酸(PUFA)的联合疗法与UDCA单药疗法在胆固醇性胆囊结石患者中的疗效与安全性。研究方案遵循《世界医学协会赫尔辛基宣言》的伦理准则，经所有参与机构的机构审查委员会批准(总批准号：3-2018-0369)，并在cris.nih.go.kr(KCT0004722)注册。所有患者均签署书面知情同意书后，依据计算机生成的随机化列表被分配至单药治疗组(仅使用UDCA)或联合治疗组(UDCA联合PUFA)，研究采用不透明信封隐藏随机分配结果，所有作者均能获取研究数据并参与审阅及批准最终手稿。

        研究对患者设定了明确的纳入与排除标准。纳入标准为年龄≥19岁、腹部超声检查显示胆囊结石直径≤15mm、腹部X线平片未见胆囊结石、无或仅存在轻度症状(视觉模拟评分疼痛<5分，每周发作<3次且每次持续<30分钟);排除标准涵盖胰胆系统、肝、肾、胃肠道等存在器质性疾病，症状中至重度，有腹部手术史，患有胆囊肿瘤或急性胆囊炎，存在黄疸，处于妊娠或哺乳期，对研究药物(UDCA或PUFA)过敏，胆道完全梗阻，胆囊收缩功能下降，存在半乳糖不耐受、乳糖酶缺乏等遗传疾病，以及正在使用增加胆汁胆固醇分泌或具有潜在肝毒性药物的患者。

        在用药与随访方面，单药治疗组患者每日三餐时服用200mg UDCA(URSAⓇ，韩国首尔大熊制药公司)，联合治疗组患者每日三餐时服用1000mg PUFA(OmacorⓇ，韩国首尔Kuhnil制药公司)与200mg UDCA。患者每3个月在韩国延世大学医学院江南Severance医院接受药物使用情况、并发症监测及实验室检查，治疗开始前和开始后6个月分别进行腹部或内镜超声检查，评估胆囊结石数量及最大直径，所有参与者的随访时间从2020年3月16日持续至2021年10月25日。

        研究设定了明确的疗效与安全性评价指标。主要疗效终点为胆囊结石溶解率和应答率，溶解率定义为从治疗开始到6个月时超声测量的结石大小百分比变化(存在明确结石时记录最大直径，仅存在胆囊淤泥时用体积计算，体积公式为\(4/3\pi×r³\)，r为半径);应答率为治疗后出现任何改善的患者比例，并将应答分为完全应答(结石100%溶解)、部分应答(结石溶解≥50%)和轻微应答(结石溶解<50%)，总应答率即出现任一应答水平的患者比例。次要疗效终点为胆囊结石临床症状发生率，症状定义为治疗期间新出现或加重的腹部不适、疼痛，或出现胆囊炎、胆管炎(依据2018年东京指南诊断)。安全性评价通过每8周面谈确认不良事件发生情况，采用《不良事件通用术语标准》评估严重程度，借助Naranjo算法判断不良事件与治疗的关联性;若发生胆囊炎或胆管炎，则停用研究药物并给予相应治疗，包括转诊至外科医生进行胆囊切除术或转诊至内镜医生进行内镜逆行胰胆管造影和取石。

        在统计分析上，所有统计分析使用SAS(9.3版，美国北卡罗来纳州卡里SAS公司)和SPSS Statistics(18.0版，美国纽约阿蒙克IBM公司)软件进行，数据以均值±标准差表示。采用独立两样本t检验分析连续变量、卡方检验(或Fisher精确检验)分析分类变量;对非正态分布的连续变量采用Mann-Whitney U检验;通过Quade检验校正组间差异并给出校正p值，采用逻辑回归校正治疗总体应答率的p值;以双侧p值<0.05为差异有统计学意义。

        图1：研究设计

        溶石率飙至45.7% vs 9.9%，应答率90.5% vs 41.7%，

        UDCA+PUFA让老药“自带外挂”!

        该研究共筛选59例潜在参与者，5例因合并禁忌症排除，2例因胆囊结石直径>15mm排除，1例撤回知情同意，剩余51例随机分配至单药治疗组(25例)和联合治疗组(26例);单药治疗组1例撤回知情同意后，24例完成研究，联合治疗组3例撤回知情同意、2例接受胆囊切除术后，21例完成研究，最终45例纳入统计分析。

        两组患者基线特征无显著差异，在年龄(单药治疗组51.7岁 vs 联合治疗组52.6岁)、性别分布、身高(164.8cm vs 165.5cm)、体重(68.6kg vs 69.5kg)，以及既往病史(高血压、糖尿病等)、血常规(白细胞、红细胞等计数)、血清生化指标(胆固醇、转氨酶等)方面均无统计学差异，具备良好可比性。疗效结局方面，明确胆囊结石患者中，单药治疗组19例(79.2%)治疗前结石平均直径8.9mm、治疗后9.1mm、平均溶解率-6.2%，联合治疗组11例(52.4%)治疗前9.0mm、治疗后8.2mm、平均溶解率9.3%，两组溶解率无显著差异(p=0.361)，但联合治疗组结石数量变化有统计学意义(p=0.049)，且轻微应答率(72.7% vs 26.3%，p=0.023)、总应答率(81.8% vs 31.6%，p=0.021)显著更高;仅胆囊淤泥患者中，单药治疗组5例(20.8%)治疗前淤泥平均体积11060mm³、治疗后623mm³、溶解率71.4%、总应答率80.0%，联合治疗组10例(47.6%)治疗前39528mm³、治疗后1301mm³、溶解率85.8%、总应答率100.0%，两组无显著差异(p值分别为0.527、0.333);整体来看，联合治疗组整体溶解率(45.7% vs 9.9%，p=0.070)呈更高趋势，总应答率(90.5% vs 41.7%，p=0.007)、轻微应答率(42.9% vs 20.8%，p=0.014)显著更高，且两类治疗对胆囊淤泥患者的溶解率和应答率均高于明确胆囊结石患者。

        临床症状方面，联合治疗组2例(9.5%)因右上腹疼痛接受胆囊切除术，单药治疗组无此类情况，但两组症状发生率无显著差异(p=0.126)，且均无患者诊断为胆囊炎或胆管炎。不良事件方面，两组各报告2例，单药治疗组为消化不良(4.2%)、背痛(4.2%)，联合治疗组为食管疼痛(4.8%)、阴道感染(4.8%)，均为《不良事件通用术语标准》2级，经保守治疗缓解，与研究药物无关，也未导致停药，两组发生率无显著差异(p=0.890)。

        图2. 胆结石溶解率及治疗反应

        总结

        这篇Ⅱ期雏形试验用45例的小身板，把“UDCA+n-3 PUFA”推上溶石舞台：溶解率翻4倍、应答率翻2倍，且不增加副作用，为胆固醇胆石的保守治疗提供了首个“老药+功能脂肪酸”的循证支点。研究提示淤泥型患者是最大获益人群;对成块结石，疗程≥12个月、联合CT密度筛选或能提高完全溶解率。未来多中心、大样本、长随访的Ⅲ期研究若能复刻此效能，“吃鱼油+UDCA”或将成为拒绝手术患者的一线保守方案，也为全球日益增长的胆石负担打开低成本、低毒性、易推广的精准溶石新思路。

        参考文献

        1.Lee SY, Jang SI, Cho JH, Do MY, Lee SY, Choi A, Lee HS, Yang J, Lee DK. Gallstone Dissolution Effects of Combination Therapy with n-3 Polyunsaturated Fatty Acids and Ursodeoxycholic Acid: A Randomized, Prospective, Preliminary Clinical Trial. Gut Liver. 2024 Nov 15;18(6):1069-1079. doi: 10.5009/gnl230494. Epub 2024 May 7. PMID: 38712398; PMCID: PMC11565012.

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