导语：当四联疗法把克拉霉素、铋剂、甲硝唑轮番上阵，仍有三成患者带着耐药菌回家，临床还能怎么办?一场覆盖全国、双盲到底的三期试验，把答案写进了92%的转阴数字里。

        克拉霉素节节败退，铋剂四联疲于奔命，rifasutenizol双靶点偶联物登场

        克拉霉素四联在中国初治患者中的真实根除率已滑至78%以下，耐大环内酯株比例突破40%后，铋剂追加的“增敏”逻辑更像在耐药雪球上再覆一层薄冰;更棘手的是，甲硝唑、左氧氟沙星交叉耐药叠加，使后续挽救治疗几乎失去梯度选择。内镜下获取的菌株中，约46%同时对两类以上指南推荐药物耐药，意味着传统“药敏-选药”路径在时间与标本双门槛前频频失效，临床被迫回到经验试错的老路。

        现有方案的另一死结是药物本身并非为幽门螺杆菌定制：大环内酯、硝基咪唑、β-内酰胺类皆系“借兵”于其他抗感染领域，靶点单一且易于通过单步突变逃逸;加之胃内酸度波动、生物膜及球变体屏障，药物暴露浓度常低于突变预防浓度，耐药突变株被“精准”富集。短短十年，国内阿莫西林耐药率由3%升至8%，提示即便“保底”药物也已出现裂缝，亟需具备固有抗耐药机制的专属分子入场。

        2025年Lancet Infect Dis报道的rifasutenizol正试图填补这一空白：该分子以利福霉素骨架共价偶联硝基咪唑，同步阻断RNA聚合酶与rdxA介导的DNA损伤修复，理论上对既有大环内酯-硝基咪唑-喹诺酮耐药网络保持活性，且自发耐药频率低于10^-11，为“经验治疗”提供久违的回旋余地。

        研究设计

        本研究是一项多中心、随机、三模拟、双盲、阳性对照、非劣效三期试验，旨在验证rifasutenizol三联(RTT)对中国初治H.pylori感染者的疗效与安全性是否不劣于铋剂四联(BCTT)。2023年5月18日至11月10日，40家三级医院共筛查1267例尿素呼气试验(13C-UBT)阳性且组织学确认的患者，最终700例18–65岁、从未接受根除治疗的成年人按1:1分层随机(按中心区组，块长2或4)进入RTT组(n=353)或BCTT组(n=347)。RTT方案：rifasutenizol 400mg+阿莫西林1g+雷贝拉唑20mg，均口服bid;BCTT方案：枸橼酸铋钾240mg+克拉霉素500mg+阿莫西林1g+雷贝拉唑20mg，口服bid;疗程14天。为保盲，每组均服用对应安慰剂，实现“三模拟”。主要终点为改良意向性人群(mITT，至少服过1剂研究药)在停药4–6周后的13C-UBT阴性率;次要终点包括符合方案人群(PP)根除率、耐药亚组疗效、治疗相关不良事件(TEAE)及药动学参数。样本量按BCTT预期85%根除率、非劣效界值–10%、单侧α0.025、效能90%计算，计划700例并设中期分析(50%完成随访时由独立数据监察委员会评估)。研究药物发放、回收与依从性通过电子日志+药片计数双重监控，确保盲态与数据质量。

        研究结果

        ▌mITT根除率92.0%，非劣效界值一次击穿

        图1 实验概况

        700例改良意向人群中，RTT组323/351(92.0%，95%CI88.7–94.6)与BCTT组304/346(87.9%，83.9–91.1)的绝对差异+4.2%(–0.3to8.8)，下限高于预设–10%，非劣效成立(图1)。这是首个在中国克拉霉素耐药率>40%现场仍能把“经验方案”推到90%门槛以上的三期证据，意味着无需等待药敏即可直接启动RTT。

        ▌PP人群差距拉大至3.4%，方案依从性成胜负手剔除36例依从性<75%或合并禁用药物者后，RTT组310/331(93.7%，90.5–96.0)对BCTT组298/330(90.3%，86.6–93.3)，差异+3.4%(–0.8to7.7)(图1)。PP结果提示“漏服或合并PPI拮抗剂”对四联影响更大，而RTT因给药单元少(三药vs四药)、味觉障碍几乎为零，依从性天然占优。

        ▌克拉霉素耐药层，RTT领先4.6%但未达优效在107例RTT与129例BCTT的克拉霉素耐药亚组，根除率分别为86.0%与81.4%，差异+4.6%(–5.2to14.0)。作者解释，BCTT通过铋剂“机械封闭”把耐药株根除率从传统三联的40%拉到81%，已属极限;而RTT凭双靶点杀菌，绕过23SrRNA突变路径，因而未受耐药影响，但样本量不足使优效检验力受限。

        ▌多耐药株终现优效，8.7%差异首次跨越零界对同时耐≥两类指南药物的患者(RTT119例，BCTT149例)，根除率89.9%vs81.2%，差异+8.7%(0.1–17.1)，95%CI下限>0，研究达到事后优效。作者强调，这是40年来首次有专为H.pylori设计的新分子在“最难啃”亚组打出胜算，提示即使未知药敏，RTT仍可为近半数耐药感染者提供≥90%预期收益。

        ▌阿莫西林耐药层RTT仍维持91%，β-内酰胺突变未叠加风险阿莫西林耐药虽仅47例，但RTT19/20(95.0%)对BCTT24/27(88.9%)呈现6.1%数值优势。作者指出，rifasutenizol与阿莫西林靶点正交(RNA聚合酶vs细胞壁)，体外未见协同拮抗;该结果初步排除“阿莫西林耐药即治疗失败”的惯性焦虑，也为未来双联(rifasutenizol+P-CAB)提供理论切口。

        ▌安全性：TEAE骤降16%，味觉障碍归零

        表1 安全组治疗中出现的不良事件总结

        RTT组任何级别TEAE37%vsBCTT53%(p<0.001)，其中味觉障碍0vs36%;腹泻、恶心、头晕均<7%，且未出现药物相关严重不良事件。作者认为，克拉霉素是味觉紊乱主犯，亦与CYP3A4抑制所致药物相互作用相关;将其“踢出”三联后，不仅副作用谱收窄，也减少了老年患者合并用药的禁忌风险。

        稳态AUC0-tau1950h·ng/mL，较首剂1160h·ng/mL提升68%，T1/2维持3h，未出现蓄积信号。作者指出，rifasutenizol餐后给药可借脂溶延长胃内溶解时间，与阿莫西林同步服用不影响后者吸收;该PK特征支持“一日两次、随餐即服”的实用节奏，利于基层推广。

        综上，作者用“非劣-优效-安全”三级跳逻辑，把RTT从统计学优势推向临床可感知的实用价值：在耐药沼泽地仍守住90%根除门槛，同时把副作用打到四联水平线以下，为“经验治疗”重新提供了久违的可预测性。

        总结

        EVEREST-HP用全国40家中心的随机双盲数据，把rifasutenizol三联推上“初治一线”候选宝座：在克拉霉素耐药高达四成的中国现场，14天方案交出92%根除率，对多耐药菌更以89.9%比81.2%实现优效，且TEAE下降近一半。其核心价值不止于一个数字，而在于首次提供“针对H.pylori量身定做”的分子——双靶点偶联设计跳出了“老药新用”的循环，天然规避已形成的克拉霉素、甲硝唑耐药路径;同时低自发耐药频率(<10-11)与对生物膜/球变体的活性，为后续缩短疗程、简化双联(rifasutenizol+P-CAB)埋下伏笔。作者亦坦率指出：BCTT对照源于中国指南，外推需审慎;未行CYP2C19分型，但选用雷贝拉唑已最大限度减少代谢干扰;未追踪肠道微生态变化，是下一步必修课。尽管如此，rifasutenizol仍是40年来首个专为H.pylori设计的抗菌分子，它的出现让“经验治疗”重新拥有底气，也让“耐药漩涡”第一次看见反向旋转的可能。

        参考文献

        Song Z, Zhou L, Wang W,et al. Rifasutenizol-based triple therapy versus bismuth plus clarithromycin-based triple therapy for first-line treatment of Helicobacter pylori infection in China (EVEREST-HP): a phase 3, multicentre, randomised, triple-dummy, double-blind, controlled, non-inferiority trial[J]. Lancet Infect Dis. 2025 Sep 10:S1473-3099(25)00438-4. DOI: 10.1016/S1473-3099(25)00438-4.

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