导语：“菌群药”屡战屡败，是不是我们忽略了它们的“工作环境”?当酸度被精准遥控，微生物才肯按剧本代谢——最近，Nature子刊发表的一篇综述把pH推上“C位”，让微生态治疗第一次有了可量化的“化学开关”。

        菌群代谢谁掌舵?

        肠道pH沉默调控，百年空白待填

        二十年前，人类微生物组计划用16S rRNA把结肠菌群“谁在里面”描成高清图谱;十年后，宏基因组加代谢组又把“能干什么”列成清单。然而，面对IBD、CRC、SIBO等菌群相关疾病，临床干预仍停留在“粪菌移植”或“高纤维普适劝诫”的经验层面，失败率居高不下。根本瓶颈在于：微生物组研究长期把肠腔pH视为代谢的“后果”而非“驱动因子”，导致任何试图改变菌群组成的策略都缺少可量化的化学入口。

        事实上，早在1910年，儿科医师即观察到母乳婴儿粪便pH<5.5且双歧杆菌占优，而配方喂养者pH>7.0伴随潜在致病菌增多;1978年，Lancet首次报道膳食纤维通过降低结肠pH抑制胆汁酸沉积，从而推断“酸环境=抗癌”。但随后四十年，pH被简化为“丁酸多少的副产品”，在大型队列或干预试验中几乎不被记录，更无段特异性参考值。其技术根源在于：胃-回肠的放射性胶囊2007年才获FDA认证，结肠各段pH仍无法常规获取;体外模型则惯用缓冲液维持中性，掩盖了酸度对酶促反应的底物级调控。结果，临床指南对“菌群失调”只能给出“多吃膳食纤维”的模糊建议，却无法回答“酸到什么程度、哪一段、持续多久”才能逆转疾病表型。

        2025年9月，丹麦技术大学的团队在Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology发表了一篇题为“Intestinal pH: a major driver of human gut microbiota composition and metabolism”的综述，首次把“肠腔氢离子浓度”推向前台，系统梳理其作为独立生理变量如何决定菌群组成与代谢输出，为后续靶向pH的精准干预奠定概念框架。

        酸碱度决定谁“得宠”，

        代谢走向被锁定，

        低pH高丁酸证据确凿

        ▌菌群生态

        作者提出，pH是菌群生态位的第一过滤器，并给出跨段、跨个体、跨实验体系的三级证据。

图1人体胃肠道pH值、微生物密度和主要微生物家族的变化

        ①跨段：胃腔pH 1.5–3.5时，仅酸耐受的Streptococcus、Lactobacillus可存活，丰度<10³ CFU ml⁻¹;进入回肠末段pH升至8.0，Enterobacteriaceae与Veillonellaceae迅速扩增至10⁸CFU ml⁻¹。

        ②跨个体：对111名健康志愿者连续3个月每月测定粪便pH，个体变异系数<7%，而个体间差异可达2.1单位;同一队列的宏基因组显示，pH每下降1单位，Bacteroidetes占比减少5.7%，Firmicutes增加6.2%，解释度达12%(PERMANOVA，p<0.001)。

        ③跨实验：在恒化器维持相同纤维底物，仅把pH从6.5降至5.5，三株不同供体的菌群均出现Bacteroides下降30–70%，而产丁酸之Roseburia和Agathobacter相对丰度升高4–8倍，证明酸度效应独立于遗传背景与底物。

图2人胃肠道(胃、小肠、结肠)pH 的决定因素

        ▌代谢通量

        作者指出，pH决定发酵路径的化学平衡，并给出酶动力学与通量组学数据。体外¹³C-葡萄糖示踪显示，pH 5.5时丁酰-CoA：乙酸CoA转移酶Km下降42%，丁酸摩尔产率由0.18升至0.31mol·mol⁻¹;pH 6.5时Bacteroides的琥珀酸途径PEP羧化酶活性提高2.3倍，丙酸产率由0.22升至0.39mol·mol⁻¹。连续培养代谢组进一步证实，低pH下总SCFA中丁酸占比可达35%，而中性pH最高仅18%;相应地，支链脂肪酸(BCFA)与氨在pH 6.8时的生成速率分别是pH 5.5时的2.6倍与3.1倍。作者据此提出“pH-依赖化学平衡”理论：弱酸pKa≈4.8的SCFA在低pH保持质子化，可自由穿越细菌膜，降低胞内酸负荷并激活负反馈抑制蛋白酶活性，从而把底物流向锁定为糖酵解-丁酸支路。

        ▌宿主-微生物互作

        作者强调，宿主碳酸氢盐分泌与微生物产酸形成对向梯度，用段特异性pH-碳酸氢盐输运体表达量验证。近端结肠SLC26A3表达最低，HCO₃⁻分泌速率仅0.3μmolcm⁻²h⁻¹，pH可跌至5.0;远端结肠表达升高4倍，HCO₃⁻分泌达1.2μmolcm⁻²h⁻¹，pH回升至7.0。基因敲除小鼠(Slc26a3⁻/⁻)全结肠pH平均下降0.9单位，伴随粪便丁酸升高1.8倍、氨下降45%，但出现黏液层变薄与上皮能量危机，提示“酸化有益”存在阈值，过酸可因抑制丁酸氧化而损伤屏障(图3)。

图3细菌耐酸反应系统

        ▌疾病模型与靶向干预

        作者汇总“pH-疾病”关联的六大代表数据。

        ①溃疡性结肠炎：活动期患者结肠pH 5.2±0.3，显著低于健康6.1±0.4，乳酸高达100 mM，提示“过酸-乳酸堆积”型炎症。

        ②结直肠癌：五项病例-对照研究合并显示，粪便pH>7.2者CRC风险升高OR=1.97，且与脱氧胆酸升高(r=0.61)同步。

        ③SIBO：十二指肠pH>6.0且细菌计数≥10⁵CFU ml⁻¹者，功能性消化不良症状评分高2.4倍。

        ④伪膜性结肠炎：pH>7.0时，C. difficile孢子萌发率提高3倍，PPI使用者感染风险OR=1.83。

        ⑤慢性肾病：高pH促进大肠杆菌tnaA表达，尿毒素前体吲哚增加38%。

        ⑥囊性纤维化：远端结肠pH 5.4±0.2，与脂肪酸吸收障碍正相关。

        针对上述偏差，作者提出三类“pH靶向工具”：

        ①口服酯化丁酸淀粉，可在结肠释放丁酸并降低局部pH 0.3–0.5单位，Ⅰ期试验显示耐受良好;

        ②α-糖苷酶抑制剂阿卡波糖，每日150 mg使粪便pH下降0.4单位，丁酸升高25%;

        ③碳酸氢盐缓释胶囊用于中和过酸环境，动物模型中逆转乳酸诱导的屏障损伤。

        作者强调，这些干预不改变膳食纤维总量，首次把“化学微环境”与“菌群功能”解耦，为精准营养与药物联用提供可量化的pH窗口。

        总结

        把“酸度”从背景参数推向干预靶点，这篇综述用数据把pH钉在菌群生态与代谢治疗的C位。作者纳入近200项实测，首次证实把肠腔pH既能放大膳食纤维对丁酸的增益，也能在蛋白充足时放大氨与致癌次级胆汁酸的危害;个体间区区两个pH单位，足以让“同菌不同命”的代谢落差翻倍。更亮眼的是，作者把干预工具从“吃哪种菌”拉回“造什么环境”——酯化短链脂肪酸、精准PPI撤药、膳食纤维组合，均可像调音台推子一样，可逆、可量化地改写菌群输出。对临床而言，这意味着未来治疗IBD、CRC甚至SIBO，可先测段级pH，再选“酸化”或“碱化”策略，把微生态疗法从“人海盲配”升级为“理化精准”。一句话：pH不是配角，它是导演;导好这场酸碱戏，菌群自然按剧本演出。

        参考文献

        BRINCK JE, SINHA AK, LAURSEN MF,et al. Intestinal pH: a major driver of human gut microbiota composition and metabolism. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2025 Sep;22(9):639-656.DOI: 10.1038/s41575-025-01092-6

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