导语：“胃早癌切净了，可那片巴掌大的溃疡疤却像定时炸弹——4周不封口、8周鼓出‘假瘤’结节，下一个出血或误诊的，会不会就是你手里的病人?”当P-CAB把胃酸摁到谷底，我们却依旧被瘢痕质量拖后腿;这场韩国五中心的对决，让老药rebamipide重新登场，给出“抑酸+护膜”的提速方案，一次把愈合率和平坦疤同时推上新高，让随访内镜告别“结节恐惧症”。

        ESD术后溃疡“提速愈合”缺金标准，

        P-CAB+黏膜保护剂能否破局?

        内镜黏膜下剥离术(ESD)凭借诸多优势，已在全球范围内成为治疗胃肿瘤的优选方案，其不仅能实现快速康复、缩短住院时间并具备成本效益，还能保证较高的整块切除率与根治性切除率，且无论病灶大小和位置如何，长期临床疗效都可与手术切除相媲美，因此成为早期胃癌或癌前病变的首选治疗手段。然而，ESD治疗不可避免地会引发较大或较深的溃疡，进而可能导致出血、穿孔等潜在并发症，对患者术后恢复造成不利影响。

        在术后ESD溃疡的处理方面，其与消化性溃疡的治疗原则相似，核心在于抑制胃酸分泌并维持胃内高pH值，以此预防出血并促进黏膜愈合。质子泵抑制剂(PPIs)作为强效抑酸剂，虽常被用于术后ESD溃疡的治疗，但相关研究表明，单纯使用PPI单药治疗可能无法满足术后ESD溃疡愈合的需求。黏膜保护剂则可通过减少氧自由基、增加血流量以及促进溃疡黏膜中保护性前列腺素的生成，发挥加速溃疡愈合的作用，此前已有研究证实，将瑞巴派特与PPI联合用于术后ESD溃疡治疗，在促进愈合和预防出血方面，效果优于单独使用PPI。

        近年来，钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CABs)因其起效更快、作用持续时间更长，且疗效不劣于PPI，逐渐得到广泛应用。不过，尽管有研究显示P-CABs在预防术后ESD溃疡出血方面优于PPI，但关于其在促进术后ESD溃疡愈合方面的疗效仍存在争议，且瑞巴派特与P-CABs联合使用是否比单独使用P-CABs更能促进溃疡愈合，目前尚不明确。替戈拉生作为2018年在韩国获批的新型P-CAB，已被广泛用于胃食管反流病、消化性溃疡病以及幽门螺杆菌(H. pylori)根除治疗，在此背景下，开展相关研究以探究瑞巴派特联合替戈拉生与单独使用替戈拉生治疗术后ESD溃疡的效果，具有重要的临床意义。

        亚洲早癌大国”五中心联手，开放标签却硬刚瘢痕质量：

        样本、剂量、终点三维精准!

        研究纳入年龄在19-85岁之间、经组织学证实为胃腺瘤或胃癌且适合接受ESD治疗，并自愿参与研究的患者，同时排除了对瑞巴派特或替戈拉生任何成分过敏、实验室检查指标异常(如血清总胆红素或肌酐超过正常上限1.5倍等)、近5年有除胃癌外的恶性肿瘤病史、有特定疾病史(如卓-艾综合征、巴雷特食管等)、有影响胃酸分泌的重大手术史、无法停用影响术后ESD溃疡愈合药物、存在严重器官衰竭、处于妊娠或哺乳期以及被研究者认为不适合参与研究的患者。

        符合条件的患者在接受由经验丰富的内镜医师按标准化方案实施的ESD手术后，从手术当天(第0天)至出院当天(第2天)静脉注射泮托拉唑，每日两次，术后1-2天由医师根据情况决定是否进行二次内镜检查，必要时进行内镜止血;出院时，通过随机数字表将患者随机分为两组，一组为替戈拉生单药治疗组(每日一次，每次50mg，持续8周)，另一组为瑞巴派特联合替戈拉生治疗组(瑞巴派特每日三次，每次100mg，替戈拉生每日一次，每次50mg，均持续8周)。

        研究分别在术后4±1周和8±1周安排随访内镜检查，以评估溃疡愈合情况和分期，同时监测药物依从性与不良事件;在ESD术前，通过组织学检查、快速尿素酶试验和/或碳13尿素呼气试验评估患者幽门螺杆菌感染情况(至少一项阳性即判定为感染)，感染患者在研究结束时接受根除治疗，所有患者在入组时、术后4±1周和8±1周均需完成改良的韩国版胃肠道症状评分量表(KGSRS)，以评估ESD术后临床症状变化。

        研究的主要结局指标为术后4周的溃疡愈合率(计算公式为[(初始溃疡面积—术后4周或8周溃疡面积)×100/初始溃疡面积]，溃疡面积通过活检钳测量最大直径及其垂直最大直径后相乘得出)，次要结局指标包括术后8周的溃疡愈合率、术后4周和8周溃疡分期变化、术后ESD延迟出血情况、随访内镜检查中溃疡愈合质量以及随访期间的KGSRS评分;溃疡分期依据Sakita和Fukutomi分类法分为活动期(A1、A2)、愈合期(H1、H2)和瘢痕期(S1、S2)，术后ESD延迟出血定义为术后第2天至第56天，术后溃疡出现活动性出血且满足特定标准(如出现呕血、黑便等需内镜干预的明显出血迹象等)，自发性出血则指随访内镜检查时充气后观察到术后溃疡有轻微渗血，且可自行停止无需止血干预;由两名内镜专家(H.L.和Y.J.Y.)在对治疗分配不知情且仅查看匿名的ESD术前和术后内镜图像、不获取其他临床数据的情况下，将溃疡愈合质量分为平坦型、结节型和中间型，两人评估存在差异时最终判定为中间型，以尽量减少评估偏倚。

        安全性评估贯穿整个研究，包括监测不良事件的发生频率和严重程度、进行临床实验室评估、测量生命体征以及记录体格检查结果，治疗期间出现的不良事件(TEAE)和严重不良事件(如导致死亡、危及生命、需要住院等的不良事件)均按规定记录并编码;样本量估算参考了类似药物的真实世界有效率，考虑10%的脱落率，计划纳入140名参与者，每组70名，若患者有多个需接受ESD治疗的胃肿瘤，每个病灶均作为独立观察对象进行分析;统计分析方面，分类变量采用卡方检验或Fisher精确检验，连续变量采用独立样本t检验或Mann-Whitney U检验，采用kappa统计量判断内镜医师对溃疡愈合质量评估的一致性，采用多因素logistic回归分析确定与高溃疡愈合率和溃疡瘢痕质量相关的独立因素，所有统计分析使用SPSS软件(22.0版本)，显著性水平设定为0.05;分析时采用改良意向性治疗(mITT)分析和符合方案(PP)分析，mITT分析纳入至少接受过一次研究药物治疗且接受随访内镜检查以评估主要或次要结局的所有患者，排除未接受内镜随访且无结局数据的患者，PP分析则纳入完成指定随访内镜检查且药物依从性超过80%的患者。

图1：研究设计

        4周愈合率飙到96%，8周平滑疤翻牌73%：

        联合组用数据把瘢痕“熨平”

        该研究共纳入140例患者(含141个病灶)，随机分配至瑞巴派特联合替戈拉生治疗组(70个病灶，69例患者)与替戈拉生单药治疗组(71个病灶，71例患者);其中9例患者退出研究，131例患者(132个病灶)符合改良意向性治疗(mITT)分析标准，另有11例因药物依从性<80%被排除，最终120例患者(121个病灶)纳入符合方案(PP)分析。

        两组患者的基线特征无显著差异，包括年龄、性别、体重指数(BMI)、基础疾病(如糖尿病、高血压)、内镜相关因素(组织病理学类型、病灶位置、肿瘤纤维化情况等)、手术相关因素(整块切除率、完整切除率、手术时间)以及幽门螺杆菌感染状态、胃肠道症状评分(KGSRS)等，确保了两组间的可比性。

        在术后ESD溃疡愈合情况方面，mITT分析显示，尽管联合治疗组初始溃疡面积显著大于单药治疗组(1064.9mm²vs. 889.7mm²，P=0.05)，但术后4周时，联合治疗组溃疡面积减少量更显著(1020.3mm²vs. 838.3mm²，P=0.03)，且溃疡愈合率显著更高(96.4% vs. 93.6%，P=0.02);PP分析结果与mITT一致，联合治疗组术后4周溃疡面积减少量(1017.1mm²vs. 838.4mm²，P=0.04)和愈合率(96.2% vs. 93.6%，P=0.05)均优于单药治疗组。

        术后8周，两组溃疡面积减少量仍存在显著差异(mITT：1071.6mm²vs. 886.4mm²，P=0.04;PP：1073.3mm²vs. 886.3mm²，P=0.05)，但愈合率无统计学差异(mITT：99.8% vs. 99.7%，P=0.64;PP：99.8% vs. 99.7%，P=0.65);此外，术后4周两组溃疡分期(活动期、愈合期、瘢痕期)无显著差异，术后8周联合治疗组瘢痕期溃疡比例虽更高(mITT：88.5% vs. 85.9%，P=0.79;PP：88.7% vs. 85.2%，P=0.78)，但差异未达统计学意义。

        多因素logistic回归分析显示，瑞巴派特联合替戈拉生治疗是术后4周溃疡愈合率高于平均值(94.9%)的显著正向预测因素(比值比2.28，95%置信区间1.04-5.02，P=0.04)，而男性(比值比0.40，95%置信区间0.16-0.95，P=0.04)和糖尿病病史(比值比0.27，95%置信区间0.09-0.81，P=0.02)则是显著负向预测因素。

        在出血与临床症状方面，术后4周随访内镜检查显示，联合治疗组自发性出血发生率显著低于单药治疗组(mITT：6.2% vs. 36.8%，P<0.001;PP：3.6% vs. 36.9%，P<0.001)，但术后8周两组自发性出血发生率无显著差异(P>0.999);整个随访期间，仅联合治疗组出现1例术后ESD延迟出血(1.4% vs. 0%，P=0.50)。两组患者的KGSRS评分在基线时无显著差异(1.79 vs. 1.97，P=0.70)，术后4周(mITT：0.86 vs. 1.00，P=0.59;PP：0.96 vs. 1.00，P=0.90)和术后8周(mITT：0.59 vs. 0.78，P=0.62;PP：0.66 vs. 0.79，P=0.57)也均无统计学差异，表明两种治疗方案对患者胃肠道症状的改善效果相当。

        在溃疡愈合质量方面，术后8周由两名独立评估者对溃疡瘢痕质量的评估显示，联合治疗组平坦型瘢痕比例显著高于单药治疗组(评估者1：75.4% vs. 51.6%，P=0.02;评估者2：77.0% vs. 48.4%，P=0.002;最终判定：73.8% vs. 48.4%，P=0.007)，且两名评估者对溃疡愈合质量的一致性较高(Cohen's kappa系数=0.862)。

        安全性方面，研究期间共报告5例治疗期间出现的不良事件(TEAE)，无严重不良事件(除1例术后ESD延迟出血外)。单药治疗组报告2例TEAE(2.8%)，分别为头痛和腹胀;联合治疗组报告2例TEAE(2.9%)，为腰椎扭伤和手指骨折，研究者判定均与研究药物无关;两组TEAE发生率无统计学差异(P<0.999)，表明两种治疗方案的安全性良好。

表. ESD后溃疡愈合情况及ESD后4周和8周的临床症状

        总结

        这项研究首次在P-CAB时代把老牌黏膜保护剂rebamipide拉回台前，用亚洲人群的多中心数据证明：tegoprazan抑酸再强，也需rebamipide“护膜助攻”才能把ESD术后溃疡愈合推向96%的“提速区”，并把结节疤减半，换来73%的“平滑款”高质量瘢痕。临床意义立竿见影——减少误判复发、降低二次活检、缓解患者焦虑。尽管样本量有限且开放标签，但在“瘢痕质量”这一硬终点上采用盲态双评，已把偏倚压到最低。未来只需更大规模、跨国人群验证，即可为ESD术后管理写下“抑酸+护膜”的新标配。

        参考文献

        1.Yang YJ, Lim H, Lee JG, Oh CK, Kim TW, Lee SP, Seo SI, Kim YJ, Bang CS, Shin WG, Kim JB, Jang HJ, Baik GH, Kae SH. Comparison ofrebamipideandtegoprazancombination therapy andtegoprazanmonotherapy for ESD induced gastric ulcers a randomized multicenter study. Sci Rep. 2025 Jul 25;15(1):27127.doi: 10.1038/s41598-025-11964-1. PMID: 40715454; PMCID: PMC12297290.

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