导语：PPI足量、黏膜保护剂轮番上，胃镜下的糜烂依旧“星星点灯”，我们还能拿什么给胃炎患者‘贴膜’?”——当经典黏膜防御策略集体摸高，全球消化科都在寻找下一款“修墙神器”。韩国团队把厨房里的肉桂请进实验室，纯化成CKD-495，用一项Ⅱ期多中心随机对照试验给出意想不到的答案：75 mg/d两周就让七成糜烂“减半”，痊愈率比阳性对照再抬升25个百分点，而150 mg却意外“熄火”，揭示天然多靶饱和的另类量效曲线。这份“植物提取物→循证数据”的完整跃迁，为急、慢性胃炎打开低成本、高安全的新通道，也为天然药物剂量探索写下教科书级模板——原来，真正能让胃黏膜回春的，可能不是继续加药，而是精准地把肉桂写在处方上。

        “老胃”年年治，年年犯：黏膜保护剂喊累，天然植物药能否接棒?

        胃炎是韩国常见的异质性病理疾病，以胃黏膜炎症为特征，内镜下可见糜烂、水肿、发红和出血等表现，急性发作时还会出现明显黏膜缺损，其发生与胃黏膜防御因子和损伤因子失衡相关，当黏膜防御机制受损，损伤因子占据主导便会引发胃黏膜损伤，进而发展为胃炎甚至胃溃疡，治疗上主要分为抑制损伤因子和增强黏膜防御剂两类，且以症状控制为主，与非溃疡性消化不良等其他胃肠道疾病的治疗方式(如使用抑酸剂、调节胃肠动力、保护胃黏膜)相似。

        在治疗药物方面，胃黏膜保护剂常与质子泵抑制剂(PPI)、组胺-2受体拮抗剂(H2RA)联用或单独使用，其中瑞巴派特是临床常用且有充分证据支持的胃黏膜保护剂，能改善慢性胃肠炎患者的内镜和组织学指标并缓解症状，其作用机制包括促进前列腺素和黏液糖蛋白合成以修复胃黏膜损伤，同时抑制活性氧自由基和炎症因子产生。

        而CKD-495是从肉桂中提取的新型植物药，此前研究已发现其在体外具有抗炎和抗氧化活性，在体内能通过刺激黏液分泌保护胃黏膜免受损伤，属于增强黏膜防御剂类药物，但其具体作用机制尚未完全阐明，基于胃炎的临床治疗需求、现有药物情况及CKD-495的潜在价值，开展了此次评估CKD-495治疗急慢性胃炎疗效与安全性的研究。

        16家中心、250例糜烂、五臂PK：随机双盲剂量探索，让肉桂与经典头对头!

        该研究为一项多中心、随机、双盲、平行组设计的Ⅱ期临床试验，旨在评估CKD-495治疗急慢性胃炎的疗效与安全性，研究于2018年1月至2018年10月在韩国16家医院开展，其研究方案经各医院伦理审查委员会依据《赫尔辛基宣言》和药物临床试验质量管理规范(GCP)审核批准，所有参与者在入组前均签署知情同意书。

        研究纳入年龄>19岁、存在胃肠道症状且在入组时或入组前7天内经胃镜检查证实存在1处及以上胃糜烂的患者，同时排除了无法接受上消化道内镜检查、有消化性溃疡或反流性食管炎病史、接受过抑制胃酸分泌或食管胃手术(单纯消化性溃疡穿孔修补术除外)、有胃肠道恶性肿瘤病史、患卓-艾综合征、研究期间需使用抗血栓药物或有血栓性疾病/凝血功能障碍史、肝肾功能指标异常(丙氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶或血肌酐超过正常上限3倍)、入组前2周内使用过H2受体拮抗剂(H2RA)、质子泵抑制剂(PPI)等影响胃黏膜的药物、研究期间需使用皮质类固醇、非甾体抗炎药(NSAIDs)或阿司匹林、对研究药物过敏、存在半乳糖不耐受等遗传疾病、入组前28天内使用过其他临床试验药物、妊娠或哺乳期女性及未同意采取医学认可避孕措施的育龄女性等不符合条件的患者。

        符合纳入标准的患者先接受血液检查、尿液检查和胃镜筛查，随后通过计算机程序生成的随机分配表被随机分为5组，分别接受75mg CKD-495、150mg CKD-495、100mg瑞巴派特、60mg Stillen(艾蒿叶95%乙醇提取物)或安慰剂治疗，疗程均为2周，且研究采用双盲设计以避免偏倚。在评估方面，疗效评估通过胃镜分别在基线和治疗2周后进行，主要终点为胃糜烂改善率(定义为治疗后糜烂评分较基线降低≥50%的患者比例)，次要终点包括糜烂治愈率(定义为所有糜烂消失)、胃肠道症状改善率、水肿/发红/出血改善率，其中胃糜烂评分采用1-4分制，水肿采用1-2分制，发红采用1-4分制，出血采用1-5分制，胃肠道症状通过患者自评(涵盖上腹痛、恶心呕吐等6类症状，每类症状按发生频率采用0-3分制，总分为0-18分)评估;安全性评估则涵盖不良事件、药物不良反应，以及生命体征(血压、脉搏、体温)、体格检查和实验室检查结果，且将至少服用过一次研究药物的患者纳入安全集，同时以药物剩余数量判断患者依从性(≥80%依从性患者纳入符合方案集)。

        样本量估算基于既往研究，假设CKD-495和安慰剂的有效率分别为48%和16%，在90%检验效能、α=0.05且允许20%脱落率的前提下，共需纳入250例患者(每组50例)，数据分析采用SAS 9.4软件，连续变量通过配对t检验或Wilcoxon符号秩检验(组内比较)、两样本t检验或Wilcoxon秩和检验(组间比较)分析，分类变量采用Pearson卡方检验或Fisher精确检验分析，显著性水平设为p<0.05，且分别在全分析集(FAS，纳入至少服用一次研究药物且进行过至少一次疗效评估的患者)和符合方案集(PPS，排除严重违背方案、依从性<80%及提前终止试验的患者)中分析疗效终点。

        图1：研究设计

        “75 mg肉桂组‘糜烂减半’冲至73%，完胜阳性对照;

        150 mg反而平庸，剂量倒挂暗示天然多靶饱和”

        该研究共筛查418例患者，排除168例后，250例符合条件的患者被随机分配至5个组，最终233例患者纳入全分析集(FAS)，215例纳入符合方案集(PPS)，各组患者基线人口学特征(如性别、年龄、身高、体重)、疾病相关特征(胃炎类型、病程)及内镜表现(糜烂、水肿、发红、出血等级)均衡可比，无显著差异。

        药物依从性方面，75mg CKD-495组、150mg CKD-495组、安慰剂组、60mg Stillen组、100mg瑞巴派特组的依从性分别为92.3%、95.5%、95.75%、89.6%、92.9%，组间无显著差异。在主要疗效终点(糜烂改善率)上，FAS中75mg CKD-495组的糜烂改善率为73%，显著高于150mg CKD-495组(41%)、安慰剂组(45%)、60mg Stillen组(52%)和100mg瑞巴派特组(48%)(p<0.05);PPS中75mg CKD-495组的糜烂改善率为75%，同样显著高于其他各组(150mg CKD-495组36.59%、安慰剂组44.44%、60mg Stillen组51.16%、100mg瑞巴派特组50%)(p<0.05)。

        而150mg CKD-495组与各对照组在FAS和PPS中均无显著差异。次要疗效终点方面，75mg CKD-495组的胃糜烂治愈率在FAS(69%)和PPS(71%)中均显著高于其他各组(FAS中150mg CKD-495组41%、安慰剂组43%、60mg Stillen组44%、100mg瑞巴派特组41%;PPS中150mg CKD-495组37%、安慰剂组42%、60mg Stillen组42%、100mg瑞巴派特组42%);150mg CKD-495组的出血改善率显著更高(p=0.0235)，但各组在水肿、发红及胃肠道症状的改善率上无显著差异。安全性方面，243例纳入安全集的患者中，仅19例(7.82%)报告23例不良事件，16例(6.58%)报告20例药物相关不良反应，所有不良事件均为轻至中度，组间无显著差异;仅75mg CKD-495组出现糜烂性十二指肠炎，75mg和150mg CKD-495组均出现胸部不适和头晕，且各组治疗后在生命体征(血压、脉搏、体温)、体格检查及实验室检查结果上无显著异常，未发生严重不良事件或药物反应。

        图2：主要终点;患者侵蚀减少超过50%的比例

        总结

        这项Ⅱ期试验首次把“厨房肉桂”升级为“处方级黏膜修理工”。75 mg/d剂量在两周内把糜烂愈合率提高25-30个百分点，安全窗口宽，为慢性胃炎“无HP、无溃疡”却长期迁延的庞大人群提供了全新选择。剂量倒挂现象揭示天然多组分并非“越多越好”，也为后续Ⅲ期精准剂量与长期维持方案埋下伏笔。若更大样本验证其抗复发与组织学逆转能力，CKD-495有望成为继rebamipide之后下一个“东亚原产、全球共享”的胃黏膜保护标杆。

        参考文献

        1.Park SH, Lee OY, Lee YC, Park KS, Park JJ, Park MI, Song GA, Lee DH, Jung H, Kim SK, Kim TN, Choi SC, Jee SR, Rew JS, Lee ST, Choi EK, Baik GH, Park SJ. A Phase 2, Multi-Center, Randomized, Double-Blind, Parallel-Group Trial to Evaluate the Efficacy and Safety of CKD-495 in Patients With Acute and Chronic Gastritis. Can J Gastroenterol Hepatol. 2025 Apr 10;2025:2702089. doi: 10.1155/cjgh/2702089. PMID: 40255536; PMCID: PMC12006708.

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