【CMT&CHTV 文献精粹】

        导语：通过对IM-UNITI试验及其长期扩展(LTE)的细致分析，我们发现，无论是对TNF拮抗剂未经验的患者还是对TNF拮抗剂失效的患者，乌司他尼单抗均能安全有效地维持临床缓解状态长达五年。本研究不仅为CD患者提供了新的治疗选择，也为未来的IBD治疗研究奠定了坚实的基础。

        研究背景

        克罗恩病(Crohn's Disease, CD)是一种慢性、进展性的炎症性肠道疾病，它需要长期治疗以控制病情。目前，许多CD的维持治疗方法存在一些重要的局限性，包括疗效不足和不良的副作用。尽管皮质类固醇常用于诱导缓解，但其长期使用与毒性、抗药性、依赖性以及死亡风险增加有关。免疫抑制剂虽然常用于维持治疗，但它们与皮肤癌、淋巴瘤的风险增加以及对病毒感染的易感性有关。甲氨蝶呤可能引起肝毒性和急性肺炎。尽管肿瘤坏死因子(TNF)拮抗剂通常对长期治疗安全有效，但患者经常因抗药抗体(ADAs)的发展而失去反应。此外，使用TNF拮抗剂会增加如细菌性肺炎和结核病等严重感染的发生率。对于像乌司他尼单抗这样的新型生物治疗药物，其临床应用经验不如TNF拮抗剂广泛，因此需要长期安全性和有效性研究来全面评估这些药物的治疗指数。

        研究方法

        IM-UNITI研究及其长期扩展(LTE)评估了乌司他尼单抗在CD患者中的长期疗效、安全性和免疫原性。研究包括两个随机双盲、安慰剂对照的8周静脉(IV)诱导研究(UNITI-1/UNITI-2)，一个通过第44周的皮下(SC)维持研究(IM-UNITI)，以及一个通过第272周的LTE。研究设计和终点已在先前的研究中详细发表。简要来说，对乌司他尼单抗IV诱导有反应的患者被随机分配接受SC安慰剂或乌司他尼单抗(90毫克，每8周或每12周)维持治疗。在LTE中，从第44周完成安全性和有效性评估的患者有资格继续参与LTE，并继续接受他们正在接受的治疗。在LTE期间，没有进行剂量调整。

        研究结果

        在意向治疗分析中，所有在维持治疗基线时随机分配到乌司他尼单抗的患者，第252周时，每8周一次的组有34.4%的患者处于临床缓解状态，每12周一次的组有28.7%。进入LTE的患者中，相应的缓解率分别为54.9%和45.2%。总体而言，从维持治疗第0周至最终随访期间，安慰剂组和乌司他尼单抗组合的不良事件率(每100患者年)大致相似，包括所有不良事件(440.3 vs. 327.6)、严重不良事件(19.3 vs. 17.5)、感染(99.8 vs. 93.8)和严重感染(3.9 vs. 3.4)。在整个LTE期间维持了乌司他尼单抗血清浓度。在接受乌司他尼单抗诱导和维持治疗并在LTE中继续的患者中，有5.8%出现了ADAs。

        总结讨论

        这项研究提供了迄今为止在IBD患者中使用IL-12/23抗体治疗的最长期数据。结果显示，长期的皮下乌司他尼单抗治疗在维持临床缓解方面是安全有效的，无论是对于TNF拮抗剂未经验的患者，还是对于那些没有反应、失去反应或不耐受TNF拮抗剂的患者。在LTE期间，大多数患者在第252周时不再接受皮质类固醇治疗，这表明乌司他尼单抗有助于实现无皮质类固醇的缓解。此外，大多数在维持基线时接受皮质类固醇治疗并进入LTE的患者能够成功减少皮质类固醇的使用，并在第252周时不再接受皮质类固醇治疗。

        乌司他尼单抗的药代动力学结果显示，在LTE期间，长期SC乌司他尼单抗剂量维持了与维持研究期间观察到相似的血清乌司他尼单抗浓度。每8周接受一次剂量的患者，其稳态血清乌司他尼单抗水平大约是每12周接受一次剂量的患者的3倍。

        与先前的研究一致，LTE期间的ADA率保持在低水平，并且没有临床相关性。这与TNF拮抗剂不同，在TNF拮抗剂中，免疫原性已被证明会导致治疗失败。在本研究中，接受乌司他尼单抗单药治疗的患者与接受联合免疫抑制剂治疗的患者相比，ADA形成率并没有更高。

        从这项研究中得到的数据证实了乌司他尼单抗在CD患者中的安全性在5年内与在银屑病和银屑病性关节炎中建立的安全性一致。在IM-UNITI的5年中，包括不良事件、严重不良事件、感染、严重感染和导致停药的不良事件在内的安全事件的发生率，在乌司他尼单抗治疗的患者和安慰剂治疗的患者之间是可比的。

        总之，通过UNITI/IM-UNITI试验5年的累积数据，乌司他尼单抗90毫克SC每12周和每8周安全地维持了CD患者的临床反应和缓解。

        参考文献：Sandborn WJ, Rebuck R, Wang Y, et al. Five-Year Efficacy and Safety of Ustekinumab Treatment in Crohn's Disease: The IM-UNITI Trial[J].Clin Gastroenterol Hepatol. 2022;20(3):578-590.e4.

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