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Nature子刊 | 突破!结直肠癌HER2异质性研究揭示精准治疗新路径

作者:医学论坛网 来源:医学论坛网 日期:2024-05-13
导读

         在精准医疗大背景下,结直肠癌分子靶向治疗已成为研究热点。近期,《Nature》子刊《British Journal of Cancer》最新发表的研究,深入剖析了结直肠癌中HER2的异质性,为HER2靶向治疗策略的优化提供了新的科学依据。该研究不仅拓宽了我们对结直肠癌分子特征的认识,而且对于早期诊断、治疗选择及预后评估具有重要的临床指导意义。

        导语:在精准医疗大背景下,结直肠癌分子靶向治疗已成为研究热点。近期,《Nature》子刊《British Journal of Cancer》最新发表的研究,深入剖析了结直肠癌中HER2的异质性,为HER2靶向治疗策略的优化提供了新的科学依据。该研究不仅拓宽了我们对结直肠癌分子特征的认识,而且对于早期诊断、治疗选择及预后评估具有重要的临床指导意义。

        结直肠癌(CRC)的治疗策略正逐渐从传统的化疗向分子靶向治疗转变。近年来,HER2靶向治疗在乳腺癌、胃癌等HER2过表达的肿瘤中取得了显著的疗效,然而,在结直肠癌领域,HER2的状态评估和临床应用仍面临着巨大的挑战。既往研究已经揭示了HER2在结直肠癌中的表达和扩增情况,然而目前临床对于HER2低表达肿瘤的识别、肿瘤内部的HER2异质性以及转移病灶中HER2状态的变化等方面的理解仍然十分有限。而上述问题的解决,对于精准医疗和个体化治疗来说,意义重大。

        2023年10月,《Nature》子刊《British Journal of Cancer》发表了一篇题为《A comprehensive appraisal of HER2 heterogeneity in HER2-amplified and HER2-low colorectal cancer》的研究,深入分析了HER2在结直肠癌中的异质性,为HER2靶向治疗在结直肠癌中的应用提供了更为精确的分子标志。研究不仅有望提高HER2靶向治疗的疗效,降低抗药性,而且还可能为结直肠癌的早期诊断和预后评估提供新的策略。

        研究方法

        本研究是一项回顾性队列研究,旨在阐明HER2在结直肠癌中的异质性,并评估HER2状态在原发肿瘤与转移病灶中的一致性。研究共纳入了1009例结直肠癌患者,通过免疫组化(IHC)和荧光原位杂交(FISH)技术评估HER2的表达和扩增情况,并将肿瘤分为HER2扩增、HER2低表达和HER2阴性三组。

        研究结果

        临床病理特征与HER2状态的关联

        在所有受试者中,通过免疫组化(IHC)和荧光原位杂交(FISH)技术鉴定出HER2扩增肿瘤25例(2.5%)、HER2低表达肿瘤46例(4.6%)。这一分布情况与既往研究相一致,为HER2靶向治疗在结直肠癌中的应用提供了潜在的患者群体。

        结果显示,HER2扩增肿瘤均未表现出黏液成分,而HER2低表达肿瘤更倾向于发生在右结肠(P=0.024)。此外,HER2扩增肿瘤未检测到KRAS、NRAS或BRAF基因的激活突变,而近半数HER2低表达肿瘤携带这些突变(50%)。这表明HER2扩增肿瘤可能具有独特的分子生物学特征,与HER2低表达肿瘤在分子层面上存在明显差异。

        HER2表达的肿瘤内异质性

        研究中观察到HER2表达在肿瘤内的异质性,其中HER2扩增肿瘤中48%呈现均匀表达,40%呈现马赛克样表达,而12%呈现聚集性异质性。在HER2低表达肿瘤中,这些比例分别为17%、80%和2%。这一发现提示,尽管HER2表达在肿瘤内存在一定的异质性,但聚集性异质性的发生率较低,这可能对活检样本的评估准确性提供了一定的保证。

        转移病灶中HER2状态的一致性

        在评估的156个转移病灶中,包括147个同步和9个异时转移病灶,发现HER2扩增肿瘤的转移病灶中93%保持了HER2的高表达状态,而HER2低表达肿瘤的转移病灶中81%保持了低水平的HER2表达。这表明原发肿瘤的HER2状态在转移过程中得到了较好地维持,为基于原发肿瘤的HER2状态评估提供了依据。

        HER2表达水平与mRNA的相关性

        通过比较HER2 IHC评分与HER2 mRNA表达水平,研究发现HER2 IHC评分为3+的肿瘤表现出显著更高的HER2表达水平。然而,HER2 IHC评分为0和1+的肿瘤之间存在表达水平的重叠,这可能给HER2低表达肿瘤的界定带来了挑战。

        HER2状态的预后意义

        在对702例接受完全切除的II期和III期结直肠癌患者的研究中,HER2状态对无复发生存期(RFS)的影响不显著。但HER2扩增肿瘤患者倾向于有更好的RFS,尽管这一差异未达到统计学意义(P=0.10和P=0.078)。多变量分析显示,HER2扩增、女性、右侧肿瘤位置和较低分期与较长的RFS相关。

        总结

        本研究通过大规模队列研究,明确了HER2扩增和HER2低表达肿瘤的分布情况,为HER2靶向治疗的潜在适用人群提供了科学依据。研究结果揭示了HER2状态与肿瘤的临床病理特征及分子背景的相关性,有助于更好地理解HER2在结直肠癌中的作用机制,对于推动结直肠癌HER2靶向治疗的精准应用具有重要价值,特别是在HER2低表达肿瘤的识别和治疗策略的制定方面。

        此外,对肿瘤内HER2表达异质性的分析,以及转移病灶中HER2状态的一致性研究,为临床实践中基于活检样本的HER2状态评估提供了重要信息。尽管HER2状态与预后的相关性分析未能达到统计学意义,但为未来的研究方向提供了线索。随着更多类似研究的开展和深入,有望为结直肠癌患者带来更多个体化治疗的选择,改善疗效、预后和生活质量。

        参考文献:

        Hashimoto T, Takayanagi D, Yonemaru J, et al. A comprehensive appraisal of HER2 heterogeneity in HER2-amplified and HER2-low colorectal cancer[J]. Br J Cancer. 2023 Oct;129(7):1176-1183.

        编辑:十六

        二审:清扬

        三审:应泉

        排版:十六

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