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Ad Sci:福建医科大学黄昌明/陈启跃/郑朝辉发现胃癌干细胞调控胃腺癌化学耐药性的潜在机理

作者:iNature 来源:iNature 日期:2023-10-26
导读

         胃癌干细胞(GCSC)是自我更新的肿瘤细胞,可调控胃腺癌(GAC)的化学耐药性,但尚不清楚其调控机制。 2023年10月12日,福建医科大学黄昌明、陈启跃及郑朝辉共同通讯在Advanced Science在线发表题为Loss of ATOH1 in Pit Cell Drives Stemness and Progression of Gastric Adenocarcinoma by Acti

关键字:  胃癌干细胞 

        胃癌干细胞(GCSC)是自我更新的肿瘤细胞,可调控胃腺癌(GAC)的化学耐药性,但尚不清楚其调控机制。

        2023年10月12日,福建医科大学黄昌明、陈启跃及郑朝辉共同通讯在Advanced Science在线发表题为“Loss of ATOH1 in Pit Cell Drives Stemness and Progression of Gastric Adenocarcinoma by Activating AKT/mTOR Signaling through GAS1”的研究论文,该研究旨在阐明ATOH1在维持GCSC功能中的作用。临床前模型和GAC样本分析结果表明,ATOH1缺乏与GAC预后不良和化学耐药性相关。ScRNA-seq显示,与癌旁组织样本中的ATOH1相比,GAC细胞中的ATOH1下调。谱系追踪显示,在Rosa26Tdtomato和TF f1-creert 2;APCfl/fl;p53fl/fl(TcPP)小鼠模型和类器官中,ATOH1缺失赋予GAC细胞干性。

        ATOH1的缺失抑制GAS1启动子转录下调生长停滞特异性蛋白1 (GAS1),GAS1与RET形成复合物,抑制Tyr1062磷酸化,并激活RET/AKT/mTOR信号通路。联合化疗和靶向AKT/mTOR信号药物可以克服ATOH1缺乏诱导的化疗耐药。此外,已证实DNA超甲基化异常诱导ATOH1缺失。综上所述,该研究表明ATOH1缺失通过ATOH1/GAS1/RET/AKT/mTOR信号通路在GAC中增强癌症干细胞性,AKT/mTOR抑制剂将成为缺乏ATOH1的GAC患者的潜在治疗策略。

        胃腺癌(GAC)是全球第五大常见癌症,也是癌症相关死亡的第三大原因。化疗和肿瘤复发是GAC治疗过程中一直未解决的问题。胃癌干细胞(GCSCs)是从GAC中分离的一小群具有自我更新能力的肿瘤细胞。由于GCSCs固有的类干细胞特性,其在肿瘤发展和治疗耐药性中起着重要作用。不幸的是,基于5-FU的传统化学疗法效果较差,往往导致GCSCs治疗失败。阐明GCSCs的调控机制有助于开发新的靶向策略来杀灭癌干细胞并改善GAC预后。

        无张力碱性螺旋-环-螺旋转录因子1(ATOH1)是参与各种发育过程的碱性螺旋-环-螺旋(bHLH)转录因子家族成员。ATOH1靶向并调控皮肤机械感觉细胞,促进内耳听觉系统的发育。据作者所知,尚未见ATOH1调控胃上皮发育过程的报道。此外,虽然部分研究表明ATOH1参与癌变过程,但尚未阐明其在GAC中的具体作用和机制。因此,该研究旨在阐述ATOH1对胃癌GCSC表型和化疗耐药性的影响。

        为确定ATOH1在GAC中的作用,该团队建立了胃特异性ATOH1转基因小鼠模型,并评估ATOH1缺失对GAC发展的促进作用。胃特异性ATOH1缺失可促进胃上皮细胞的干细胞性和化学耐药性。此外,ATOH1下调导致GAC预后不良。ATOH1通过激活生长停滞特异性蛋白1(GAS1)转录和抑制RET/AKT/mTOR信号通路来抑制GAC的干细胞性和化疗耐药性。因此,该研究表明ATOH1是治疗GAC的潜在治疗靶点。

        参考消息:

        https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202301977

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