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《胃肠病学》:早期感染与炎症性肠病风险增加有关

作者:cmt-xhgb 来源:医学论坛网消化肝病 日期:2019-06-14
导读

         《胃肠病学》(Gastroenterology)是胃肠病领域中最突出的杂志,作为美国胃肠病协会(AGA)官方杂志,它涵盖了基础和临床胃肠病学最新进展。以下是2019年6月刊《胃肠病学》精彩内容。

关键字:  胃肠病学 

         【医学论坛网编译整理】

        1. 早期感染与炎症性肠病风险增加有关

        加拿大一项基于人群的研究表明,生命第一年内的感染与炎症性肠病的风险有关,特别是在10岁之前。新出现的证据表明肠道微生物组中的生态失调与炎症性肠病(IBD)之间存在相关性。

        尚不清楚早年生活中可能改变肠道微生物组的关键事件是否会影响IBD的风险。在本期《胃肠病学》(Gastroenterology)中,Bernstein等人使用加拿大曼尼托巴省的一个数据库来构建一个包含825例IBD病例和5999例匹配对照的队列。

        IBD的母体诊断与后代IBD风险增加相关(优势比[OR],4.53; 95%置信区间[CI],3.08-6.67;图1)。在出生后第一年内感染(由国际疾病分类的收治入院确认)与10岁前诊断出IBD的OR为3.06(95%CI,1.07-8.78);在任何年龄的诊断中,对于20岁以前的诊断出IBD的OR值为1.63(95%CI,1.18-2.24),任何年龄诊断出IBD的OR值为1.39 (95% CI, 1.09–1.79)。

(图1 关于炎症性肠病(IBD)发展的早期生活预测因子的图形摘要)

        虽然没有其他几个关于早期生活的关键信息,如抗生素的使用、饮食情况或母乳喂养,但这项基于人群的研究支持了与感染相关的早期生活肠道微生物组的改变(或后续抗生素治疗)可能与IBD后续风险有关的假设。

        需要进一步的研究来探讨婴儿微生物群在IBD发展中的作用,特别是与遗传易感性有关的作用。

        (论文见本期杂志第2190页)

        2.基因组谱分析确定胰腺导管腺癌的可行靶标

        一项国际队列使用靶向基因组谱分析来表征胰腺导管腺癌的全部基因组改变。

        通过将基因组改变与靶向治疗相结合,肿瘤标本的全面基因组分析使精准医学成为可能。

        然而,确定胰腺导管腺癌可行靶标的研究十分有限。在本期《胃肠病学》杂志中,Singhi等报道了纳入3594名胰腺导管腺癌患者的国际队列靶向基因组谱分析结果。

        该研究使用包含泛癌基因组改变的靶向测序组对原发性和远处转移性肿瘤进行了分析。KRAS(88%)、TP53(77%)、CDKN2A(44%)、SMAD4(22%)和CDKN2B(22%)是最常改变的基因。

        共发现608个肿瘤(17%)被认为存在具有治疗相关的改变,包括BRCA-FANC基因家族中的489个突变,RTK/Ras/MAPK途径中的132个突变,以及具有高肿瘤突变负担的7个突变或微卫星不稳定性。

        此外,通常在导管内乳头状粘液性肿瘤相关的胰腺癌中检测到FGF23、CCND2、PIK3CA和FGF6的改变。

        该研究突出了胰腺导管腺癌患者亚群中潜在的可靶向分子生物标志物,并鉴定了可能参与导管内乳头状黏液性肿瘤恶性转化的候选基因。这些发现可能指导治疗和早期检测策略。

        (论文见本期杂志第2242页)

        3.小麦蛋白的免疫原性由乳酸杆菌改善

        通过小麦中存在的淀粉酶-胰蛋白酶抑制剂肽修饰非乳糜泻麸质/小麦敏感性和乳糜泻。乳杆菌介导的淀粉酶胰蛋白酶抑制剂降解可能是乳糜泻和小麦敏感性患者的治疗策略。

        一系列肠道自身免疫疾病起因于小麦相关的免疫原性。乳糜泻是由免疫介导的针对含谷蛋白抗原的分子模拟引起的自身免疫性肠病,导致特征性的肉眼和微观肠结构变化和由此产生的病理学。

        对非乳糜泻麸质/小麦敏感性的了解不足。在过去几十年中,这两种病症的患病率都有所增加,这表明环境对疾病发病机制的影响。

        麸质是一种主要的小麦蛋白,是易感个体中潜在高度免疫原性抗原的异质混合物;然而,小麦还含有与乳糜泻病理学关系不明确的非蛋白质。

        淀粉酶-胰蛋白酶抑制剂(ATI)可以诱导Toll样受体-4依赖性先天免疫应答。

        在本期《胃肠病学》中,Caminero等人确定了ATI在乳糜泻和非乳糜泻麸质/小麦敏感性中的病理生理学作用,并确定了常驻肠道微生物群体是否分泌能够消化ATI的蛋白酶,从而改变疾病的严重程度。

        使用小鼠模型,他们首先确定饮食ATI在IL15 MyD88 / TICAM依赖性过程中迅速损害上皮屏障功能和增加淋巴细胞浸润。

        在喂食ATI的NOD / DQ8小鼠中的转录组学分析表明,促炎基因表达增加。

        此外,作者观察到ATI改变了NOD / DQ8小鼠的肠道微生物群体,其中乳杆菌和厚壁菌门/拟杆菌比率显著降低。

        有趣的是,具有高ATI降解能力的乳酸杆菌菌株在置于含有ATI食物的时侯,可以有效减少损伤。

        总之,具有高ATI代谢降解能力的乳酸杆菌可以预防非麸质ATI诱导的免疫激活和屏障功能障碍(图2)。因此,靶向微生物群以诱导ATI降解的策略可具有治疗益处。

(图2,文章图形摘要)

        (论文见本期杂志第2266页)

        4. 丙型肝炎病毒诱发的表观遗传变化与肝癌风险

        接受抗病毒直接作用治疗的丙型肝炎病毒感染患者,持续肝细胞表观遗传变化引起持续的病毒学应答和肝细胞癌的风险。

        慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染与显著发病率和死亡率相关;然而,在过去的十年中,通过直接作用抗病毒治疗取得了显著的成功,产生了高比率的持续病毒学应答。

        由于不完全了解的原因,肝细胞癌(HCC)风险在成功治疗后有所降低,但未完全消除,并且缺乏风险分层生物标志物,用以鉴定具有持续病毒学应答且具有HCC风险的患者。

        转录组学研究已经鉴定出与HCV感染相关的信使RNA特征;然而,在HCC患者中根除HCV后没有进行过这样的研究。

        Hamdane等人在本期《胃肠病学》中,尝试通过基于ChIPmentation的ChIP-seq组合用于HCV和HCC患者的组蛋白修饰H3K27ac和RNA-seq的广泛转录组学和表观基因组学分析来解决这一窘境。

        使用源自患者的肝脏人源化小鼠模型进一步研究临床关联。

        作者确定病毒感染,不依赖于持续的病毒学应答,导致持续的表观遗传修饰和持续的转录组学改变。

        途径改变包括肿瘤坏死因子-α和IL-2 / STAT5信号传导。通常,改变的途径包括那些被怀疑有助于肝癌发生的途径。

        使用HCV允许的人肝脏嵌合小鼠模型H3K27ac水平的变化,在直接作用抗病毒诱导的治愈后,还观察到通过核因子-κB途径激活的肿瘤坏死因子信号传导的持续存在(图3)。

        这些观察结果强调了HCC生物标志物需要对HCV感染患者进行风险分层,即使在成功根除疾病之后也是如此。

(图3,文章图形摘要)

        论文见本期杂志第2313页

        原文:Covering the Cover. Gastroenterology. June 2019 Volume 156, Issue 8, Pages 2117–2119. DOI: https://doi.org/10.1053/j.gastro.2019.04.025

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