消化

1例布氏杆菌病合并血管炎诊治的多科协作

作者:北京协和医院儿科翁若航 李正红 董梅 宋红梅 北京协和医院消化科 杨红 钱家鸣 北京协和医院感染科 周宝桐 北京协和医院放射科 刘炜 北京协和医院超声科 朱庆莉 北京协和医院病理科 周炜洵 北京协和医院检验科 王瑶 北京协和医院核医学科 霍力 北京协和医院营养科 陈伟 来源:中国医学论坛报 日期:2016-05-10
导读

          患儿男性,15岁。主因“腹痛、发热1月余”入院。

关键字:  布氏杆菌病 | 血管炎 |  

        第1次入院情况

        患儿男性,15岁。主因“腹痛、发热1月余”入院。

        患儿于2015年6月下旬起间断进食“烧烤”。7月9日出现阵发性弥漫性腹痛伴腹泻,呈黄色稀糊样便,未见黏液脓血便,3~4次/日,里急后重,持续2日。7月11日出现间断发热,热峰39℃,热峰2~3次/天,伴咽痛、寒颤。7月15日起腹泻缓解,出现便秘,每2~4天排便1次,发热、腹痛同前,发热时多伴腹痛,便后腹痛稍缓解。遂至当地医院就诊。血常规:白细胞(WBC)14.2~16.0×109/L,中性粒细胞(NEUT)占比76.8%~79.4%;血生化大致正常;上消化道造影提示胃炎;腹部B超提示腹腔多发淋巴结肿大。给予“哌拉西林他唑巴坦”治疗,症状仍反复。7月27日患者就诊于我院门诊。血常规:WBC15.21×109/L,NEUT占比81.5%;便常规:隐血试验(OB)(+),降钙素原(PCT)0.5~2ng/ml;结核感染T细胞斑点试验(T-SPOT.TB)、肥达外斐试验均(-);炎症性肠病抗体谱、抗核抗体谱均(-);腹盆增强CT+小肠重建提示末端回肠及回盲部肠壁增厚伴黏膜面异常强化,右下腹髂血管旁多发淋巴结肿大,脾大伴多发梗死。肠镜提示回肠末端多发溃疡并肠腔狭窄,病理提示回肠末端炎性渗出物、肉芽组织及小肠黏膜显重度急性及慢性炎,黏膜内淋巴组织增生。门诊考虑“克罗恩病”可能,给予美沙拉嗪500mg,tid、谷氨酰胺呱仑酸钠0.67g,tid、甲硝唑0.2g,tid,热峰稍下降(38.5℃,2次/天),腹痛无缓解,为进一步诊治收入院。起病以来,患儿体重近1个月下降5kg。入院查体:体重41kg,身高174.5cm,体形消瘦,卡疤(+),全身无皮疹,浅表淋巴结未及明显肿大,四肢血压正常、脉搏等强,心肺(-),肝脾不大,左上腹、右下腹可疑压痛,无反跳痛,全腹未及包块,肠鸣音稍弱(2~3次/分),未闻及血管杂音,双下肢无浮肿,四肢肌力及肌张力正常,颈抵抗、双侧巴氏征(-),四肢末梢温润。

图 肠镜检查:回肠末段多发溃疡并肠腔狭窄

        第1次临床多学科讨论:腹痛、发热的鉴别诊断

        儿科医师点评

        李正红教授:患儿主要表现为消化道症状和发热,辅助检查提示血WBC、C反应蛋白(CRP)等炎症指标升高,影像学提示中大动脉狭窄及脾脏、肾脏缺血性改变。

        诊断及鉴别诊断考虑:①特殊致病微生物感染(患儿广谱抗生素疗效欠佳)和病毒感染(检查结果提示特异性肠道病毒感染可能小);

        ②患儿病程较长,影像学提示脾脏多发梗死灶,病理提示有急慢性改变,因此要注意排查非感染性疾病:炎症性肠病(如克罗恩病)、血管炎和恶性肿瘤性疾病。

        放射科医师点评

        刘炜教授:分析患儿腹部增强CT和小肠重建。肠道方面,患儿回盲部和末端回肠肠壁明显增厚,黏膜面异常强化,肠壁增厚不均匀(最厚7mm),肠管腔狭窄,右组小肠有肠壁增厚(主要为系膜对侧增厚);淋巴结方面,右下腹回结肠动脉周围可见多发肿大淋巴结。血管方面:腹腔干起始部管壁轻度狭窄,肠系膜上动脉重度狭窄;腹腔脏器方面,脾脏靠被膜处多发梗死,肾脏亦有多发缺血表现(部分区域强化减低)。

        综合上述影像学表现,鉴别诊断应考虑炎症性肠病、感染性疾病、淋巴瘤等。血管病变方面,患儿主要为中小动脉血管炎,应除外白塞病,因白塞病的肠壁增厚多不明显,肠腔以扩张改变为主,狭窄不常见,或有反复炎症引起的肠壁团状软组织影,浆膜面不光滑,与该患儿表现不符。

        超声科医师点评

        朱庆莉教授:肠道方面,该患儿肠壁增厚明显,回盲部结构正常,回肠末端可见溃疡,但缺乏克罗恩病典型的纵深溃疡,因此不太支持炎症性肠病。

        淋巴结方面,患儿右下腹成串淋巴结显著肿大,血流丰富,不除外特异性感染改变。

        血管方面,肠系膜上动脉起始部严重狭窄,腹腔干动脉亦有狭窄。

        结合肠道、血管、淋巴结病变特点,炎症性肠病较难解释。

        消化科医师点评

        杨红教授:克罗恩病的常见临床表现包括腹泻、腹痛、瘘和脓肿,消瘦和营养不良,发热和贫血,可能出现肛周病变、瘘管形成;可有肠外表现;严重并发症包括肠梗阻、肠穿孔等。克罗恩病的经典内镜溃疡表现为沿肠管纵行延伸,长度≥4cm,边界较清楚,周围可有铺路石样改变。在诊断过程中注意鉴别肠结核、淋巴瘤、溃疡性结肠炎、感染性肠炎、免疫病、缺血性肠炎、隐源性多灶性溃疡狭窄性小肠炎(CMUSE)等其他疾病。

        克罗恩病的诊断较困难,只靠内镜不能确诊。该患儿肠镜表现不特异,有溃疡表现,典型的克罗恩病、肠结核、巨细胞病毒(CMV)肠病等需要结合病理科、放射科等指导诊断。

        病理科医师点评

        周炜洵教授:该患儿病理活检取材部位为病变较重的回肠末端。高倍镜视野中见肠绒毛、隐窝结构正常,活检组织多为肉芽组织,固有膜急性和慢性炎细胞浸润,提示溃疡和隐窝炎,支持内镜和临床发现。此外该患儿病理检查未见恶性改变(如淋巴瘤)。从鉴别诊断方面来看,肠道溃疡的非肿瘤原因可能有感染、炎症性肠病、缺血和药物损伤。

        应注意10岁以下炎症性肠病患儿常缺乏慢性损伤证据。该患儿基底层浆细胞增多,隐窝和黏膜肌间可见大量淋巴细胞和浆细胞,虽不能完全除外炎症性肠病,但患儿末端回肠溃疡缺乏慢性损伤证据,因此炎症性肠病不是首要考虑。

        该患儿病理改变中以急性炎症为主,慢性炎症并存,诊断上仍应结合病史和其他辅助检查。

        感染科医师点评

        周宝桐教授:本例患儿应首先考虑为感染性疾病。而发热伴脾脏多发梗死,提示可能存在血流感染导致感染性栓塞,或单核巨噬系统增生,或非感染因素导致血管病变。结合上述症状,感染方面应考虑肠源性血流感染、感染性心内膜炎或由肠道入侵并可引起单核巨噬系统增生的病原体。病原体着重考虑伤寒杆菌、结核分枝杆菌、布氏杆菌。该患儿伤寒的血清学诊断阴性,但抗生素的应用可导致血清学假阴性。患儿有结核病史,结核病症状可不典型,应注意排查。布氏杆菌病中以肠道症状起病者较少见,但该病临床表现不特异,亦应重点排查。

        消化科医师点评

        钱家鸣教授:一方面,患儿虽急性起病,但肠道病变病理合并慢性改变,可能是在隐匿的慢性肠道疾病基础上合并急性疾病(比如进食“烧烤”引起的肠道刺激或感染)。另一方面,患儿回肠末端存在多发溃疡,肠黏膜屏障受损,可致细菌侵入而引起菌血症。此外,患儿有淋巴结肿大,有肺结核接触史,应除外结核感染;患儿炎症指标高,虽广谱抗生素疗效欠佳,但热峰下降,因此感染性疾病仍待除外,可进一步完善病原学检查,并监测炎症指标。

        免疫方面,肠道细菌或寄生虫感染通常对广谱抗生素较敏感,但患儿抗感染疗效欠佳,同时肠镜下可见多发溃疡,不除外克罗恩病或血管炎性疾病;恶性肿瘤方面,患儿虽发热、消瘦,但目前证据不足;治疗方面,可在除外感染以及激素治疗禁忌后,及早给予激素诊断性治疗。

        儿科医师点评

        董梅教授:该病例特点不太支持炎症性肠病诊断。

        一方面,患儿腹泻病程短,后转而以便秘为主要表现,而以便秘为首发症状的炎症性肠病较少见。另一方面,患儿体形消瘦,但患儿长期处于消瘦状态,自发病以来体重下降明显。

        体格检查方面,炎症性肠病可有腹部压痛。

        实验室检查方面,目前认为炎症性肠病相关抗体可为诊断提供支持,但部分确诊炎症性肠病患儿的该项检查可为阴性。

        诊断方面,炎症性肠病应除外感染问题,儿童的炎症性肠病可因一次肠道感染后表现出来,提示该患儿可能有炎症性肠病的隐匿病变,加上不洁食物史的诱因而发病,因此应完善大便培养、血培养等病原学检查。

        内镜和组织病理方面,克罗恩病和溃疡性结肠炎的侵犯部位不同,克罗恩病的组织病理表现为穿凿性的纵行溃疡,溃疡性结肠炎一般来说只侵犯黏膜和黏膜下;隐窝炎在克罗恩病和溃疡性结肠炎中均可出现,因此肠道病变中的隐窝炎并不特异;经典的克罗恩病有铺路石样改变,而小肠结肠炎主要是小肠变脆、黏膜出血,镜下可见溃疡,同时克罗恩病的肠道表现可有非干酪样的肉芽肿,这也是较为典型的病变,但很多患儿并未达到此典型阶段。

        影像学检查方面,对于年龄较小、配合欠佳的患儿,肠镜检查较难完成或达不到满意效果,结合该患儿的影像学检查,可发现肠管狭窄、肠管增粗、肠壁僵硬等病理变化。

        该患儿腹部高分辨率CT(HRCT)检查提示脾脏、肾脏的缺血梗死改变,但炎症性肠病的首发和主要表现应该是肠道病变,因此目前有待解决的难题是患儿存在原发性血管炎还是感染导致的继发性血管炎。

         第1次诊疗经过

        入院后进一步完善检查。

        ①常规生化血常规:白细胞(WBC)7.79~9.18×109/L,中性粒细胞(NEUT)占比67.2%~71.6%,血红蛋白(HGB)118~119g/L;便常规+隐血试验(OB):多次OB(+),WBC、红细胞(RBC)(-);尿常规+沉渣(-);血生化指标大致正常。②感染方面布氏杆菌凝集试验2次均(+),琥红凝集试验(+),皮肤结核菌素试验(PPD)、结核感染T细胞斑点试验(T-SPOT.TB)、肥达外斐试验、G试验、EB病毒/巨细胞病毒(CMV)-IgM、乙肝表面抗原(HBsAg)均(-),多次便培养、便寄生虫、血培养均(-)。③免疫方面炎症性肠病抗体谱、抗核抗体谱、抗盐水可提取核抗原(ENA)抗体谱、抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)均(-),补体C3/C4、IgM/IgG/IgA、T细胞亚群大致正常。④影像学方面腹部B超显示,盆腔小肠、末端回肠及回盲部肠壁增厚,回声减低,回盲部肠腔狭窄伴多发溃疡,腹腔内多发淋巴结肿大,右下腹为著,肝胆胰脾双肾未见异常;超声心动图未见异常;血管B超显示,腹腔干起始处及肠系膜上动脉内径偏细、流速增高,考虑狭窄,肝、脾动脉流速增高,管壁毛糙,腹主动脉、颈动脉、椎动脉、上下肢、双肾动脉等未见异常。

表1 对比炎症指标、血清学、便常规变化

        结合患儿流行病学特点、临床表现以及辅助检查结果,确诊为布氏杆菌病。

        2015年8月14日起给予口服米诺环素100mg,bid、利福平0.15g,tid抗感染治疗,加用双歧杆菌三联活菌散调节肠道菌群,口服补充维生素C。患儿发热、腹痛、便秘症状渐缓解,病情平稳,2015年8月21日带药出院。

        第2次入院情况

        患儿出院期间遵嘱服药,症状无反复,治疗近1个月后(2015年9月17日)返院随诊,入院后评估炎症指标及血管炎变化,完善检查。

        ①常规生化血常规、尿常规+沉渣、粪便常规+OB、血生化大致正常;

        ②炎症方面C反应蛋白(CRP)、血沉(ESR)、降钙素原(PCT)正常;

        ③感染方面布氏杆菌凝集试验(-)(两次入院炎症指标、血清学、便常规改变,见表1);

        ④免疫方面炎症性肠病抗体谱、抗核抗体谱、ANCA均(-);

        ⑤两次入院影像学改变入院影像学改变血管超声学改变见表2,腹部HRCT+小肠重建改变见表3。

表2 两次入院受累血管的超声改变

        第2次临床讨论:血管炎是原发性还是继发性?

        儿科医师点评

        李正红教授:原发病方面,患儿临床表现、肠道影像学、炎症指标等都较前明显好转,考虑抗布氏杆菌病治疗有效。血管炎方面,据文献报道,布氏杆菌病合并血管炎的患者占1%~2%,虽然少见但确实存在,该患儿血管炎的诊断较明确,虽不能完全除外原发性血管炎,但应首先考虑布氏杆菌病引起的继发性血管炎。

        布氏杆菌病的常规疗程为6周,但如果合并血管炎或者重要脏器(如中枢神经系统)受累,则疗程应延长至3~6个月,患儿目前疗程已满1个月,总体疗效尚可。但血管炎方面,根据两次入院的血管

        超声结果,经过1个月的治疗血管炎病变未见明显缓解,不能除外于血管慢性炎症后出现纤维化,且患儿肠系膜上、下动脉之间粗大的侧支循环里奥郎(Riolan)动脉弓已开放,因此抗感染后狭窄的动脉并不易重新扩张。患儿血管炎无明显缓解,可能与目前抗感染治疗的疗程尚短有关,目前仍考虑为布氏杆菌病导致的继发性血管炎可能性大,如需要进一步鉴别原发性与继发性,可延长抗生素疗程满3个月后再行评估。

        翁若航医师:据文献报道,布氏杆菌病可伴多系统受累,合并心血管系统受累者约占1%,最常见为心内膜炎,此外还有动静脉栓塞、血管内膜炎、动脉瘤,其临床表现隐匿,多因出现血管外其他脏器受累被发现。治疗方面,2015年美国儿科学会(AAP)红皮书推荐年龄<8岁者使用复方新诺明联合利福平;年龄≥8岁者使用四环素类联合利福平,但疗程暂无统一标准,目前推荐如有脊椎、神经系统、心血管系统受累,疗程应大于6周,平均3个月,如有心内膜炎,可延长至6个月。有研究者认为血管受累严重者,比如出现血流动力学不稳定,肢体缺血或动脉瘤破裂风险高者,积极手术治疗可以提高生存率。

        放射科医师点评

        刘炜教授:两次入院的高分辨率CT(HRCT)和小肠重建检查结果对比情况见表3。

表3 两次入院腹部HRCT+小肠重建改变

         感染科医师点评

        周宝桐教授:结合患儿病史,患儿为继发性血管炎的可能性大。患儿受累的多为大动脉,包括腹腔干、颈总动脉、肠系膜上动脉等,如果是多发性大动脉,一般炎症反应较重,炎症指标较高,且炎症指标并不易在单纯的抗布氏

        杆菌病治疗后很快恢复正常,但患儿目前的血管狭窄和管壁增厚并无明显改善,且炎症指标已恢复正常,因此不太符合原发性血管炎。治疗方面,建议维持目前抗布氏杆菌病治疗。评估疗效方面,血管病变的变化评估需要更长

        的时间,如条件允许,目前对大动脉炎的疗效评估多推崇正电子发射体层摄影(PET)/CT,PET/CT除了能够反映形态学上的变化,更能够反映血管壁的炎症程度,因此可用来评价肠壁的炎症改变以及停药时机。

        核医学科医师点评

        霍力教授:PET/CT对于儿童安全性高,且对肠道炎症和恶性肿瘤性疾病的鉴别有一定帮助,用于该患儿主要目的是检测血管炎病情变化,为治疗疗程提供依据。

        该患儿病变部位(如肠道病灶和肿大淋巴结)的标准摄取值(SUV)较高,但比一般淋巴瘤的SUV低很多,因此不支持淋巴瘤的诊断,考虑为炎症改变。

        该患儿9月28日的PET/CT显像可见结肠起始端至升结肠中段代谢不均匀增高,周围见数个代谢轻度增高淋巴结,考虑炎性病变可能性大。而11月24日PET/CT显像可见原回肠末端及升结肠起始部病灶范围较前缩小,代谢程度减低,原右侧肠系膜区多个代谢增高淋巴结已不明显,考虑治疗有效。

        检验科医师点评

        王瑶教授:布氏杆菌凝集试验是初筛的主要手段,主要检测抗体产生的凝集素,阳性持续时间在不同机体变化较大,但阳性出现时间较早,多在感染后1周左右即可出现阳性提示。

        补体结合试验是诊断布氏杆菌病第2位重要的血清学检查,主要针对布氏杆菌IgG抗体,通常在感染后3周开始升高,且随时间延长,其滴度会超过IgM,成为主要的抗体,在感染的两年内均可有较高滴度,维持期达数年。

        抗人球蛋白试验(Coomb’s试验)主要是针对布氏杆菌的不完全抗体(IgG片段),其存在时间最长,滴度最高,对于布氏杆菌凝集试验阴性或慢性期布氏杆菌病患者的诊断有重要意义。

        布氏杆菌病诊断金标准仍是细菌培养阳性,急性期阳性率较高,但不同文献中报告情况相差甚远(敏感率为60%~90%)。因此初筛诊断可选凝集试验,而慢性期患者检测IgG抗体。

         营养科医师点评

        陈伟教授:一方面,患儿在病程中体重下降明显,存在重度营养不良风险,但经治疗后体重逐渐回升,营养不良风险降低,考虑原发病治疗有效;另一方面,在治疗过程中患

        儿逐渐出现斑秃,虽有家族遗传史,但不除外与微量营养元素缺乏相关。

        营养治疗在于改善患儿营养状况以辅助原发病治疗,原则上提倡少渣低脂饮食,因患儿胃肠功能

        正常,可给予肠内营养粉剂加强总蛋白摄入,补充维生素B、维生素C和适量肠道益生菌,加强可溶性纤维摄入以促排便,必要时可加用谷氨酰胺促进胃肠道黏膜的恢复。

        儿科医师点评

        宋红梅教授:该患儿有腹腔干、肠系膜上动脉等较大动脉的狭窄,合并炎症指标的升高,考虑大动脉炎不能除外,但诊断大动脉炎或原发性血管炎,均应除外继发性血管炎,而继发因素中最常见的是感染,例如钩端螺旋体、布氏杆菌、结核杆菌等病原体的感染,都是容易

        造成血管炎的原因。患儿两次布氏杆菌凝集试验均为中等强度阳性,予米诺环素治疗后病情缓解,考虑患儿存在布氏杆菌感染后导致的血管炎可能性大。

        治疗上可先按照布氏杆菌病合并血管炎的疗程进行抗感染治疗3个月,可予适当加用肠道益生菌调节肠道菌群,同时注意

        米诺环素及利福平的副作用,定期监测血常规、肝肾功能等。如经过充分抗感染治疗后,血管病变仍进行性加重,则酌情加用激素或免疫抑制剂。另外,患儿存在反复发热、消瘦等慢性消耗征象,患儿目前自诉病程偏短,应密切观察,警惕恶性肿瘤性疾病,注意定期随诊。

        消化科医师点评

        钱家鸣教授:同意以上意见。

        诊断方面,患儿目前布氏杆菌病较明确,同时存在血管炎,考虑为继发

        性血管炎可能性大。

        治疗方面,患儿目前疗程仍短,可继续维持目前抗布氏杆菌病治疗,而血管炎可暂不特殊干预。

        如抗感染疗程满3个月后病变血管炎症仍明显,考虑可能为慢性感染后的异常免疫反应导致的自身免疫性疾病。

        最终诊疗方案

        继续维持米诺环素联合利福平抗感染治疗,监测肝肾功能,给予肠内营养粉剂加强肠道支持,补充维生素B和维生素C,应用肠道益生菌调节肠道菌群。拟于抗感染疗程满3个月时评估炎症指标及血管炎转归。

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