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Akk菌或能防肠癌!南京医科大团队发现,灭活的Akk菌或其外膜蛋白可以调节免疫响应,改善肠炎,预防肠癌

作者:奇点糕 来源:奇点网 日期:2020-04-30
导读

          这两年,肠道微生物中的Akk菌(Akkermansia muciniphila)俨然成为了明星菌,在对抗肥胖、2型糖尿病和衰老中都起着重要作用,甚至已经有了人体试验的佐证。最神奇的是,对于Akk菌来说,似乎总是“烫熟了再吃”更能发挥效果。

关键字:  结直肠癌 |  | 结肠炎 |  | AKK菌 |  |  

        这两年,肠道微生物中的AKK菌(Akkermansia muciniphila)俨然成为了明星菌,在对抗肥胖、2型糖尿病和衰老中都起着重要作用,甚至已经有了人体试验的佐证。最神奇的是,对于Akk菌来说,似乎总是“烫熟了再吃”更能发挥效果。

        最近,来自南京医科大学的研究人员也有一个类似的发现,他们在小鼠中证明了,口服灭活的Akk菌或是Akk菌的外膜蛋白Amuc_1100,可以通过调节CD8+细胞毒性T细胞(CTL)改善结肠炎,并且预防相关肠癌的发生!研究发表在Gut杂志上。

 

        研究人员首先从江苏省中医院收集了一些溃疡性结肠炎、肠道腺瘤和肠癌患者的粪便样本。16S rRNA测序结果表明,和健康志愿者的粪便微生物组相比,三组患者粪便中的Akk菌丰度都明显降低。

        和人类患者一样,由葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的结肠炎和结肠炎相关肠癌的小鼠,Akk菌丰度也降低了,而且在肿瘤发展的过程中,Akk菌的丰度以时间依赖性的方式逐渐下降。

        接下来,研究人员尝试分别给结肠炎小鼠口服补充了巴氏灭菌法(70℃,30min)灭活的Akk菌和Amuc_1100蛋白,Amuc_1100是Akk菌外膜中分离出的一种蛋白,和细菌不同,它在70℃的“高温”下,依然能够不失活性。

        研究人员发现,补充Akk菌和Amuc_1100虽然没有让小鼠结肠炎导致的体重减轻得到改善,但是明显降低了疾病发作的活跃程度,结肠缩短、结肠组织损伤和脾肿大也得到了缓解。小鼠TNF-α、IFN-γ、IL-1β、IL-6、IL-8和L-33这几种炎性因子也显着减少。这说明,小鼠的结肠炎确实得到了缓解。

 

        从上面的指标中我们也能看出来,小鼠的炎症水平明显下降,作为一种免疫性疾病,这背后肯定少不了免疫反应的平息。为了了解Akk菌和Amuc_1100是如何调节免疫响应的,研究人员检测了小鼠CTL和巨噬细胞的比例。

        在结肠炎小鼠的脾脏和结肠中,CTL的比例显着增加,说明免疫响应非常强烈,而口服Akk菌和Amuc_1100降低了CTL和促炎CD16+CD32+巨噬细胞的比例。不但如此,大家知道,CTL上有被称为“刹车分子”的PD-1,结肠炎小鼠中,表达PD-1的CTL的比例减少,在接受治疗后,也得到了恢复。

        溃疡性结肠炎和克罗恩病是已知的肠癌的风险因素[2],患者的炎症负担指数每上升10个单位,肠癌风险就会增加2.1%[3]。所以说,控制炎症就意味着降低患者肠道癌变的风险,这一点,Akk菌和Amuc_1100也确实能够做到。

        在不使用任何药物的前提下,只是补充Akk菌和Amuc_1100,就显着推迟了DSS诱导的结肠炎小鼠的肠癌发生,肿瘤的数量和面积也比较小。

 

        从分子层面上来说,补充Akk菌和Amuc_1100降低了结肠上皮细胞中γH2AX的表达和裂解的caspase3酶,这说明结肠上皮细胞的细胞凋亡和双链DNA断裂减少,同时,ki67的表达水平降低,说明细胞的异常增殖得到了抑制。

        由此可见,Akk菌和Amuc_1100可以从减轻DNA损伤、减少细胞凋亡和抑制异常增殖来预防肠癌的发生。

        前面我们提到,Akk菌和Amuc_1100可以调节免疫响应,在预防肠癌中,其实它们也发挥了这个优势,只不过,这次接受调节的是肠系膜淋巴结中的CTL。在肠系膜淋巴结中,CTL增加,表达PD-1的CTL减少,这些变化表明,肠系膜淋巴结中CTL对肠癌细胞的细胞毒性作用增加。

        总的来说,Akk菌作为一种有益菌,会随着肠炎的发展而逐渐减少,补充Akk菌或它的外膜蛋白Amuc_1100能够减轻肠炎症状,调节脾脏、肠道和肠系膜淋巴结中的免疫响应,降低肠道中的炎症水平,预防肠炎导致的肠癌。

        目前,肠癌已经成为了全球癌症相关死亡的第四大原因,其中由肠炎引发的肠癌占到不小的比例。

        关于肠道微生物和肠炎以及肠癌之间的关系有不少的研究,但是大部分都聚焦在“哪些有害微生物导致了肠癌”上,而关注对肠癌有益的微生物的研究比较少。而南京医科大学的这项研究填补了目前的一些空白,从机制的层面,揭示了Akk菌和Amuc_1100的作用,为结肠炎和肠癌提供了潜在的治疗靶点。

        原始出处:Lijuan Wang, Lei Tang, Yiming Feng, et al.A purified membrane protein from Akkermansia muciniphila or the pasteurised bacterium blunts colitis associated tumourigenesis by modulation of CD8+ T cells in mice. Gut(2020).

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