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二苯基丁基哌啶抗精神病药物可以减少小鼠胰腺导管腺癌的生长

作者:佚名 来源:MedSci梅斯 日期:2020-04-23
导读

          背景与目标:有研究报道,催乳素(PRL)在激素反应性癌症中明显上调,PRL受体(PRLR)是I类细胞因子受体,它通过Janus激酶(JAK)–信号转导子和转录激活子以及有丝分裂原激活的蛋白激酶途径发出信号,以调节细胞增殖,迁移,干细胞特征和凋亡。而胰腺导管腺癌(PDAC)患者血浆PRL水平较高,因此,本项研究旨在探究PRLR信号是否有助于小鼠胰腺肿瘤的生长。

关键字:  胰腺癌 |  | 抗精神病药物 |  |  

        背景与目标:有研究报道,催乳素(PRL)在激素反应性癌症中明显上调,PRL受体(PRLR)是I类细胞因子受体,它通过Janus激酶(JAK)–信号转导子和转录激活子以及有丝分裂原激活的蛋白激酶途径发出信号,以调节细胞增殖,迁移,干细胞特征和凋亡。而胰腺导管腺癌(PDAC)患者血浆PRL水平较高,因此,本项研究旨在探究PRLR信号是否有助于小鼠胰腺肿瘤的生长。

        方法:研究人员使用免疫组化分析来比较多肿瘤组织微阵列中PRL和PRLR的水平,使用基于结构的虚拟筛选和基于片段的药物发现来鉴定可能结合PRLR并干扰其信号转导的化合物。将人类胰腺细胞系(AsPC-1,BxPC-3,Panc-1和MiaPaCa-2)与PRLR敲除的C57BL / 6小鼠的胰腺中注射UNKC-6141细胞(有无PRLR抑制),并监测肿瘤发展4周,部分小鼠接受喷氟利多治疗21天。将人胰腺肿瘤组织植入NSG小鼠的脂肪垫中,每天给小鼠注射喷氟啶醇28天。给裸小鼠注射Panc-1细胞,异种移植瘤生长2周,然后给小鼠腹膜内喷洒氟哌啶醇35天。从小鼠收集肿瘤,并通过组织学,免疫组织化学和免疫印迹进行分析。

        结果:与非肿瘤胰腺组织相比,PDAC中PRLR的水平升高,它是通过JAK2信号转导子和转录激活子3以及细胞外信号调节的激酶通过PRL激活的信号传导对胰腺细胞进行孵化,并形成囊泡和细胞迁移。在PRLR基因敲低的细胞中未观察到这些活性。PRLR基因敲低的胰腺癌细胞在小鼠中形成明显较小的肿瘤。研究人员确定了几种二苯丁基哌啶类抗精神病药可以减少PRL诱导的JAK2信号传导。用这些化合物孵育胰腺癌细胞可减少其增殖和胰腺球的形成。在不同的小鼠模型中,注射其中一种化合物戊氟哌啶可减缓异种移植瘤的生长,

        结论:PDAC中PRLR的水平增加,暴露于PRL会增加胰腺癌细胞的增殖和迁移。抗精神病药(例如喷氟利多)可阻断胰腺癌细胞中的PRL信号传导,从而降低其增殖,诱导自噬并减缓小鼠异种移植肿瘤的生长。

        原始出处:

        Prasad Dandawate. Et al.Diphenylbutylpiperidine Antipsychotic Drugs Inhibit Prolactin Receptor Signaling to Reduce Growth of Pancreatic Ductal Adenocarcinoma in Mice. Gastroenterology.2020.

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