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晚期结直癌靶向-免疫治疗新进展

作者:佚名 来源:肿瘤资讯 日期:2017-10-02
导读

          近年来,在肠癌靶向治疗领域涌现了很多新药,比较有代表性的像国内自主研发的呋喹替尼。在今年的CSCO大会上,FRESCO研究也凭借不争的实力斩获优秀论文一等奖。在今天的CSCO 2017圆桌会议上,沈琳教授、毕锋教授和李健教授从这一话题引申,为我们分享了晚期结直癌中靶向治疗和免疫治疗的一些新进展并为我们指出了所面临的挑战和未来解决的方向。

关键字:  晚期 |  | 结直癌 |  | 靶向-免疫治疗 |  |  

        近年来,在肠癌靶向治疗领域涌现了很多新药,比较有代表性的像国内自主研发的呋喹替尼。在今年的CSCO大会上,FRESCO研究也凭借不争的实力斩获优秀论文一等奖。在今天的CSCO 2017圆桌会议上,沈琳教授、毕锋教授和李健教授从这一话题引申,为我们分享了晚期结直癌中靶向治疗和免疫治疗的一些新进展并为我们指出了所面临的挑战和未来解决的方向。

        李健教授:各位同道,大家好!今天非常高兴邀请到了来自四川大学华西医院的毕锋教授和北京大学肿瘤医院的沈琳教授,一起来探讨一下在晚期肠癌的靶向治疗和免疫治疗领域近期的进展。我们知道这些年在肠癌的靶向治疗领域中,涌现了很多新药,比较有代表性的像国内自主研发的呋喹替尼。今年呋喹替尼的FRESCO研究也获得了CSCO优秀论文的一等奖,引发了大家的关注。可以说,对于晚期肠癌患者而言是个福音,因为目前针对晚期肠癌的药物还比较匮乏,呋喹替尼的研发上市使我们又多了一个新型武器。在此,想请两位教授谈一谈你们如何看待这些新药,以及新药在晚期肠癌中可以给患者带来哪些益处?

        毕锋教授:首先,我们祝贺FRESCO研究的成功,呋喹替尼的研发上市为我们的结直肠癌治疗又增添了一个新的选择。大家都知道,和胃癌、肺癌不太一样,长期以来,我国一/二线标准治疗失败的转移性结直肠癌患者,面临无药可选的尴尬局面。在三个化疗药物治疗后,靶向药物很难有施展的机会,除了刚刚上市的瑞戈非尼之外,三线几乎没有其它的靶向药物。但瑞戈非尼的疗效也有限,毒副作用比较强,因此我们急需发展疗效更好的、毒副作用更小的、最好又有特定人群的靶向药物,而呋喹替尼的上市无疑为我们增添了新的选择。

        沈琳教授:正如毕教授所说,临床研究是基于临床需求去开展的,而且结果是否能够影响临床实践,主要看得出的结论或者跟以前其它的药物比较,有没有优势。我们看到FRESCO研究的死亡风险下降非常明显,生存期的延长也非常显着,显然这将来会成为另一个非常好的三线选择。除了疗效,我们还要关注安全性,由于呋喹替尼特殊的选择性,其靶点非常明确,主要针对VEGFR 1,2,3,而不像瑞戈非尼是多靶点,这样相应不良反应就比较少,特别是表现在手足综合症上比较少一些。手足综合症对患者的生活质量影响比较大,当然它也有一些独特的反应,比如高血压,但高血压我们可以通过药物控制,这样就能够保证患者在血压稳定的前提下继续使用呋喹替尼;它很多的不良反应都是可控的,因而在晚期结直肠癌的治疗中,呋喹替尼是一个非常好的三线治疗选择。

        李健教授:非常感谢两位老师的点评。呋喹替尼是一个抗血管生成的药物,它的抗瘤谱比较广,除了晚期的结直肠癌之外,在其它实体瘤当中呋喹替尼有没有可能继续发挥他的抗肿瘤效应?

        毕锋教授:抗血管生成治疗在我们没有很好的驱动基因做靶子的时候,在很长一段时间依然是我们重要的靶点,呋喹替尼强效抑制VEGFR 1,2,3,在血管和淋巴管生成方面都有很好的表现。很多实体瘤,像肾癌、肝癌、甲状腺癌、胃癌、肺癌等都非常依赖血管生存,对于这些血管丰富或相对丰富的肿瘤将来可以进行尝试,但对于一些乏血供的肿瘤,像胰腺癌,可能并不是太适合。

        沈琳教授:抗血管生成治疗在实体瘤里面已经获得很多的成功,还有一些少见的肿瘤,包括像胃肠道间质瘤、神经内分泌瘤也是可以探索的方向。这些肿瘤在一线或者二线治疗以后,后续的治疗现在还是非常匮乏的。当然还有常见的肿瘤,比如非小细胞肺癌,我们也看到了其它抗血管生成的小分子药物初步成功的经验,呋喹替尼也可以进行尝试。

        李健教授:近年来,免疫治疗发展迅猛,引发了大家极大的关注,研究发现免疫抑制剂对于MSI-H/dMMR的效果非常好,但是也面临很大的问题。MSI-H的患者在晚期肠癌约占3%-5%,这就意味着我们微卫星稳定的患者在免疫治疗领域中还面临很大的困境。关于这个问题想请两位老师谈一谈,您对于微卫星稳定的患者接受免疫治疗的前景是怎么看的?

        毕锋教授:免疫治疗是一个新的方式,也不算新的方式,免疫治疗本身以前有过,但最近的免疫治疗集中在checkpoint这方面的检查点抑制剂这方面的研究,看来在好多肿瘤中效果不错。但回过头来看看,主要在免疫原性比较强的疾病,比如肾癌、黑色素瘤,这些效果会比较好;而免疫性比较强的肝癌,属于半强的有可能获得比较好的疗效;但是在其它的疾病里,我们不见得都取得很好的效果,比如肠癌。他们做了很多的研究,发现大部分研究失败了,原因大家不知道,只是后面又有一组做MSI-H患者的发现有效率可以达到50%、60%,这部分MSI-H/dMMR患者导致了很多基因的突变或者过表达,引起了特殊的抗原,免疫原性从不强变成强的疾病,是一种特殊类型的实体瘤。所以FDA就批准它应用于MSI-H这部分的肿瘤,这对肠癌里面来说是没有办法的办法,因为肠癌的MSI-H患者约占3%-5%,非常遗憾,MSI-H的患者也不是全部有效。我们对这方面可能还要做很多工作,包括我们如何去筛选患者,这部分患者不是全部都有效,如何再提高疗效,另外再把MSI-L的患者如何把免疫源性释放出来。

        沈琳教授:谢谢毕锋教授对于MSI-H患者免疫治疗现状的详细分析,大家肯定非常关注微卫星稳定患者的后续治疗。目前,在国际上进行的相关探索包括:一是采用免疫抑制剂联合靶向药物,初步数据显示可以取得像其它免疫敏感型的瘤种类似的结果。二是采用免疫抑制剂联合抗血管生成药物;其作用机制主要是:抗血管生成治疗后T细胞的迁徙作用增强,由于肿瘤血管生成比较紊乱,组织间压较高,肿瘤的T细胞浸润非常差(特别是肠癌,被认为是荒漠化的,其中的T细胞分布非常有限),即便把PD-L1阻断了,没有杀伤细胞并不能起到治疗作用。如果把免疫抑制剂跟抗血管生成药物联合使用就可以发挥作用,我觉得呋喹替尼将来可以在这方面做探索,不单只是肠癌,也可能过渡到其它的实体瘤中,只要有可能我认为是值得探索的。还有其它方面,如毕教授说的免疫原性提高的,比如肿瘤的突变负荷量比较高的患者,包括现在发现的POLE基因,也能从免疫治疗中获益,但问题是我们怎么来提高免疫原性?还有很多方法,包括联合化疗等都是我们未来探索的方向。我相信在未来的3-5年,结直肠癌的免疫药物治疗一定是从现在的单药过渡到联合治疗,而且联合治疗一定不单纯是化疗,一定是新的其它的靶点药物。

        李健教授:我们知道免疫检查点抑制剂在晚期肠癌的治疗中的确遇到了很大的困境,主要在于MSI-H的患者比例太低,除了MSI-H,免疫治疗对于POLE基因突变同样有效,但POLE基因突变也仅占1%左右。在临床过程中,我们面临的最大挑战就是微卫星稳定的患者如何去接受免疫治疗。因为很多微卫星稳定的患者属于常规的冷肿瘤,相对来讲淋巴细胞浸润、免疫因子的触及含量都比较低;现在的观点还是希望能够通过其它的联合治疗,把冷肿瘤变成热肿瘤,比如免疫联合化疗、免疫联合放疗以及与其它细胞因子的联合,希望在这方面取得突破。到目前为止已经有很多联合的临床研究在进行中,我们也期待这些结果能给我们带来非常好的前景,因为我们知道免疫治疗和其它药物的联合可能真正能成为微卫星稳定患者非常好的出路。

        最后,非常感谢两位老师给我们分享了晚期肠癌中靶向治疗和免疫治疗的一些新进展,并为我们指出所面临的挑战和未来解决的方向,让我们收获满满,再次对两位老师表示感谢。

        呋喹替尼是一种新型高选择性抑制血管内皮生长因子受体的小分子化合物,由和记黄埔发现,2013年10月礼来与和记黄埔达成战略合作协议,礼来与和记黄埔共同开发,礼来负责中国的市场销售。

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