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炎症性肠病微生态和免疫治疗临床进展

作者:沈通一,姬彦彬 来源:中国实用外科杂志 日期:2017-06-04
导读

         炎症性肠病(IBD)是一种慢性、非特异性、炎症性胃肠道疾病,主要包括克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)。在欧美国家常见,而在我国IBD发病率逐年升高,已成为常见消化道疾病。IBD的病因和发病机制尚不明确,大多数学者认为可能与基因易感性、环境改变、免疫调节、微生态紊乱等有关。目前IBD治疗主要包括药物、手术、营养支持等。其中免疫抑制剂是实现维持疾病长期缓解,减停激素的主要药物。

        炎症性肠病(IBD)是一种慢性、非特异性、炎症性胃肠道疾病,主要包括克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)。在欧美国家常见,而在我国IBD发病率逐年升高,已成为常见消化道疾病。IBD的病因和发病机制尚不明确,大多数学者认为可能与基因易感性、环境改变、免疫调节、微生态紊乱等有关。目前IBD治疗主要包括药物、手术、营养支持等。其中免疫抑制剂是实现维持疾病长期缓解,减停激素的主要药物。近年来,随着宏基因检测、蛋白组学、代谢组学及分子生物学技术的进展,逐渐认识到肠道微生态及其代谢改变在疾病发生发展中的作用,微生态治疗IBD取得一定疗效。本文将着重介绍应用微生态和免疫抑制剂治疗IBD的治疗机制及进展。

1 调节肠道微生态在治疗IBD中应用

        肠道微生物生态系统是人类最大、最复杂的微生态系统,其中存在着大量地细菌,真菌和病毒等,其数量约是人体细胞的10倍。研究发现微生物和其代谢产物在IBD的发病中起到重要作用,IBD病人微生态失调,肠道菌群多样性减少,各细菌菌属量明显改变,主要表现为变形菌门(proteobacteria)增多和厚壁菌属(firmicutes)减少(尤其梭菌属),其中许多保护性细菌军属显著减少,如拟杆菌门(bacteroides),优杆菌属(eubacterium)和乳杆菌属(lactobacillus)等。IBD病人肠道内真菌多样性也发生改变,担子菌门/子囊菌门比例和白色念珠菌丰度的增加,以及酵母菌丰度的减少。此外,IBD病人的肠道病毒同样发生改变,如噬菌体的含量增加。IBD的病人微生态失调,肠道微生物群代谢产物短链脂肪酸(SCFA)的细菌量减少,致肠上皮营养素缺乏,肠黏膜上皮细胞屏障功能下降,肠道通透性增加,进而促进炎性反应,与IBD发展密切相关。目前临床上使用的肠道菌群调节方法主要包括饮食、微生态调节剂以及粪菌移植(FMT)等。

1.1 饮食调节

        IBD在世界各地分布不均,尤其在工业发达的国家发病率高。其中饮食习惯影响肠道菌群,可能是导致工业发达国家IBD发病高的重要环境因素之一。长期食用动物脂肪、蛋白质及低纤维的“西方化饮食”,易改变肠道菌群,增加IBD发病风险。而相较高热量和高糖饮料,水果、蔬菜和红酒的长期摄入,可增加微生物的多样性,如饮用红酒习惯,能增加机体柔嫩梭菌属丰度,具有抗炎作用。David等发现短期饮食改变,也可迅速影响肠道微生物,食肉饮食可迅速引起微生物代谢产物肠道脱氧胆酸浓度(DCA)的增加,抑制拟杆菌门和厚壁菌属的生长。

        近年有文献提出排除饮食包括半素食饮食(SVD),特定碳水化合物饮食(SCD)、低可发酵寡聚糖、二糖、单糖、多元醇(低FODMAP)饮食,IBD-抗炎饮食(IBD-AID)、变应原排除饮食等。通过两年前瞻性临床试验,发现SVD饮食在预防CD中的复发方面有显著地疗效。Suskind等在一项儿童IBD病人研究中发现,予以SCD可明显减少克罗恩病活动指数或溃疡性结肠炎活动指数,粪便微生物分析发现饮食前后微生物成分发生改变,增加微生物组的多样性。低FODMAP饮食与SCD饮食作用机制相似,肠道细菌可迅速发酵不易吸收的碳水化合物,导致细菌的过生长。回顾性研究发现,低FODMAP饮食可以改善IBD病人并发功能性肠道症状。IBD-AID饮食减少刺激促炎细菌生长的某些碳水化合物的摄入,如精制糖,乳糖,麸质基谷物等,缓解临床症状和减少药物治疗剂量或停止药物治疗。在一项随机、双盲、交叉试验中发现限制变应原排除IgG抗体应答的饮食限制可显著减少粪便的频次。

        虽然有很多文献支持上述饮食,有助于缓解IBD病人的症状。但现尚无某一特定的饮食对IBD的缓解有效。因为相较经典药物而言,饮食调节试验缺乏严谨科学的评估,如无空白对照、不易及时准确记录病人饮食情况以及各食物之间的相互作用等。令人惊喜地是,目前明尼苏达大学建立营养数据系统,囊括163种营养素,采用美国饮食质量研究金标准,通过病人24 h回忆方法,以期发现可行地治疗CD病人饮食模式。

1.2 微生态调节剂

        应用于临床的微生态调节剂主要包括益生菌、益生元和合生元。益生菌主要来源于宿主正常菌群中的生理性优势细菌、非常驻共生菌和生理性真菌。最常用的益生菌有乳酸杆菌(lactobacillus)、双歧杆菌(bifidobacterium)、肠球菌(enterococcus)和酵母菌(saccharomycetes)等。益生元是一类不可消化的膳食补充剂,如低聚果糖、菊粉、发芽大麦食品等。益生菌和益生元合称为合生元。微生态制剂具有维持肠道微生态平衡,增强肠道屏障作用,改善局部免疫反应的作用。

        由于CD和UC的发病机制不同,所以不同微生态制剂的应用疗效存在争议,目前益生菌作用于UC病人的疗效优于CD,益生元的疗效还不能肯定。Lichtenstein等总结关于益生菌治疗CD的文献,发现益生菌对CD临床缓解和维持治疗无益,但富含8种益生菌的VSL#3和布拉氏酵母菌对CD维持临床缓解可能有一定作用。但Kruis等通过随机对照实验(RCT)研究将120例非活动期UC病人随机予以美沙拉秦或大肠埃希菌Nissle,结果表明大肠埃希菌Nissle与美沙拉秦临床效果相似,可用于非活动期UC治疗。Rembacken等对83例经标准治疗诱导缓解后活动期UC病人随机予美沙拉秦或大肠埃希菌Nissle得到相似的结果,两组病人在UC复发率上差异无统计学意义(73% vs. 67%)。Tursi等也发现对于轻中度溃疡性结肠炎病人予VSL#3辅助治疗相对于安慰剂组,可明显减少溃疡性结肠炎疾病活动指数,并且VSL#3有潜在减少直肠出血和溃疡性结肠炎复发风险,但结果显示并无统计学意义。

        贮袋炎多发于全结肠切除和回肠贮袋肛门吻合的UC病人。众多研究已证明益生菌联合抗生素对贮袋炎的治疗有较好疗效。Gionchetti等先后发现益生菌VSL#3联合抗生素有助于预防慢性贮袋炎的复发,益生菌VSL#3对急性贮袋炎的发生也有预防作用。Mimura等发现每日1次大剂量VSL#3也有助于至少1年维持由抗生素诱导的复发或难治性贮袋炎缓解期。Kuisma等通过RCT研究,发现使用乳酸杆菌辅助治疗有助于改善贮袋炎的肠道菌群。

        使用益生元治疗IBD的病人有一定的疗效。Casellas等认为活动期溃疡型结肠炎病人对于补充益生元低聚果糖菊粉有良好的耐受性,并可显著减少粪便钙网蛋白。Lindsay等发现补充益生元低聚果糖,增加粪便中双歧杆菌的丰度,增强固有层树突细胞的IL-10分泌和Toll样受体(TLR)的表达。但Benjamin等通过RCT研究并未发现补充低聚果糖相对安慰剂组有明显改善临床症状。

        结合益生元和益生菌的膳食补充剂合生元在治疗IBD方面有很多前景,Fujimori等发现,相对单独使用车前子和双歧杆菌,联合使用的UC病人可提高生活质量。虽然很多研究支持益生元和益生菌有助于IBD的治疗,但益生菌、益生元的种类和剂量地不同,影响着IBD的疗效。因此,微生态制剂在临床应用及推广方面,需要进一步探究。

1.3 粪便菌群移植(FMT)

        FMT是指从健康志愿者获得粪便菌群,移植到疾病个体中以重建病人正常肠道微生态的治疗方法,有助于重建IBD病人受损的肠道微生物群落,恢复失衡的肠道微生物功能。Moayyedi等将75例经治后活动期成人UC病人,随机予FMT或饮用水灌肠治疗6周,采用意向性治疗分析, 发现FMT治疗组24%(9/38)的病人获得临床缓解,而安慰剂组仅5%(2/37)获得缓解。但Rossen等通过RCT研究,发现将50例轻中度活动期UC病人采用鼻十二指肠给药的方法随机分予供菌者粪便或自体粪便移植,在12周时,采用意向性治疗分析和符合方案集进行统计分析, 均未发现FMT治疗组病人获得临床缓解优于安慰剂组病人,但该研究样本量偏小。

        尽管FMT含有成千上万的活微生物,但FMT不良反应的发生却很少。主要不良反应包括FMT给药方法相关(如鼻饲管操作和麻醉等)和粪菌液移植相关的不良反应(如出现发热、寒战、腹胀、呕吐、大便次数增加、腹部压痛等)。目前FMT应用于IBD的病人还存在很多问题,如受体的选择、供体的筛选、粪便的标准制备、应用前的预处理、灌注方式以及对长期不良反应的评估等,需要更多高质量的临床试验进行验证。

2 免疫抑制剂在IBD的应用

        免疫抑制剂主要应用于美沙拉秦和糖皮质激素治疗效果不佳或对糖皮质激素依赖的慢性活动性病例。免疫抑制剂是一组降低或抑制机体免疫反应的药物,用于治疗IBD的免疫抑制剂众多,其中包括:抗代谢药硫嘌呤类药物和甲氨蝶呤(MTX),微生物代谢产物环孢素A(cyclosporin A)和他克莫司(tacrolimns),其他作用机制的药物沙利度胺(thalidomide)等。随着免疫抑制剂被用于IBD的治疗,其不良反应及疗效引起更多的关注。

2.1 抗代谢药

2.1.1 硫嘌呤类药物

        硫嘌呤类作为嘌呤拮抗剂类抗代谢物,是治疗IBD的最常见的免疫抑制药物,但因其起效时间慢,不宜用于诱导缓解治疗,主要用于激素诱导缓解后的维持治疗,如硫唑嘌呤(azathiorine,AZA)和6-巯基嘌呤(6-mercaptopurine)等。硫唑嘌呤可经谷胱甘肽转移酶(GST)转化为6-MP(6-巯基嘌呤),再经多种酶代谢作用下形成6-TGN(6-硫鸟嘌呤核苷酸),抑制T细胞活性;也可经 Rac-1靶基因,促进T淋巴细胞凋亡。

        Chande等对13个硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤治疗成年活动期克罗恩病病人的RCT(1211例病人)分析,发现抗代谢物治疗可减少使用类固醇的量,而对于非类固醇诱导缓解,硫唑嘌呤和英夫利昔单抗(infliximab)的联合优于单独的英夫利昔单抗,但单独使用抗代谢药物治疗相对于安慰剂克罗恩病没有明显的临床缓解,而且有高达10%服用抗代谢物组病人因为不良事件而退出试验。最常见的不良反应是过敏反应,如发热、关节痛、皮疹等,严重的并发症包括骨髓抑制和肝损伤,通常发生在TPMT突变的病人。因此,亚太克罗恩病共识推荐定期复查血常规和肝功能和常规检测TPMP。同时,长期治疗需警惕有发生淋巴瘤和皮肤肿瘤风险。

2.1.2 甲氨蝶呤(MTX)

        MTX作为叶酸拮抗剂,抑制二氢叶酸还原酶,干扰一碳基团的转移作用,从而抑制DNA生物合成,是治疗IBD二线免疫抑制药物。

        对于活动期、复发频繁难治型CD或不耐受AZA和抗-TNF药物及维持缓解期的CD的病人,使用MTX有一定疗效。近期Turner等在一项多中心的回顾性儿童CD研究认为,皮下注射MTX仅在药物增长速度和达到缓解时间方面优于口服MTX,所以推荐皮下注射MTX治疗儿童CD完全缓解后,可改为口服MTX,同时密切关注炎症指标的变化。但Carbonnel等发现对非激素诱导缓解活动性UC病人,肠外给药MTX(25mg/周)相对于安慰剂组在16周疗效不明显,应用MTX治疗病人中,10%~18%的病人因不良反应而停药。MTX早期不良反应主要是胃肠道反应,包括恶心、呕吐、腹泻、口腔炎等。同时服用叶酸可减轻药物的胃肠道反应。长期用药需要注意肝损伤和肺炎,但Te等发现对服用MTX累计达5410mg的病人肝脏活检组织学只有轻微改变。临床上如果天冬氨酸转移酶(AST)高于正常值得2倍,建议停药直至AST恢复正常。MTX用药期间及停药后6个月内均应避免妊娠。

2.2 微生物代谢产物药物

        环孢素、他克莫司均是钙调神经磷酸酶抑制剂。环孢素CsA与靶细胞内环亲和素结合形成CsA-Cyp复合体以及他克莫司(TAC)与FKBP12结合形成TAC-FKBP12复合体,均能与钙调磷酸酶结合并抑制其活性,通过抑制活化T细胞核因子活性,干扰IL-2等基因的转录,进而抑制活化T细胞。

        环孢素静脉用药起效迅速,治疗激素抵抗性重度UC短期有很好的效果,但长期的毒副反应应该得到关注。无明确证据显示口服环孢素治疗CD有效。环孢素的严重不良反应包括肾毒性、高血压、癫痫、神经毒性等,治疗过程中需严密监测肾功能、电解质、血药浓度等指标。

        目前,他克莫司治疗活动期UC取得一定疗效,尚无充足证据表明他克莫司对CD治疗有效。据一项Meta分析显示:他克莫司(TAC)短期地用于治疗活动期UC,有助于减少手术治疗并且不增加严重不良反应的风险。也有研究表明,TAC可以替换激素和AZA治疗缓解UC,尤其对激素以及AZA不耐受的病人。但治疗过程中应警惕肾毒性,定期监测肾功能。

2.3 其他药物

        沙利度胺(thalidomide)是一种合成谷氨酸衍生物。沙利度胺具有抑制TNF、刺激IL-4和IL-5生成、阻止核因子kB激活及调剂基因表达等靶点免疫调节作用。目前,沙利度胺可用维持治疗儿童难治性CD抗TNF制剂有效但继发失效的替代治疗,现尚无充分证据表明沙利度胺有助于诱导缓解成人IBD病人。Lazzerini等在一项治疗儿童难治性CD的对照研究中,纳入54例活动性儿童CD病人,随机分为沙利度胺组和对照组,在第8周后,沙利度胺组的病人较对照组有显著的临床缓解。Simon等多中心回顾观察研究分析77例成人难治型CD病人,发现沙利度胺对难治型急性肠和或肛周CD都有显著的临床缓解。但其毒副反应严重影响其广泛应用,外周神经炎和嗜睡是沙利度胺最常见的不良反应。沙利度胺也有明确的致畸作用,妊娠期、哺乳期禁止使用。

3 结语

        近年来,生物制剂(如TNF-α抗体)在治疗IBD方面的进展迅速,但因IBD是一种长期慢性疾病加之生物制剂高昂的费用,生物制剂在临床广泛应用和推广受到一定的限制,所以免疫抑制剂依旧是维持治疗IBD的主要药物。随着肠道微环境研究的逐渐发展,微生态治疗IBD为临床医生提供新的思路。但是,免疫抑制剂和微生态制剂对UC和CD的疗效以及其不良反应存在一定的争议,值得高质量多中心随机对照临床试验进一步探究。

文献来源:中国实用外科杂志2017,37(3):309-312

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